发明名称 DERIVADOS DE ETERES AROMATICOS UTILES COMO INHIBIDORES DE LA TROMBINA.
摘要 Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que A3, A4, A5 y A6, junto con los dos carbonos a los cuales están unidos, completan un benceno sustituido en el que A3 es CR3, A4 es CR4, A5 es CR5, y A6 es CR6; en la que R3 es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o carboxi; uno de R4 y R5 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, RfO-, RfO2CCH2O-, HO(CH2)aO- (en el que a es 2, 3 ó 4), RfO2C-, RfO2CCH2-, nitro o RgNH-; el otro de R4 y R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi; en la que Rf es hidrógeno, alquilo C1-4 o bencilo; Rg es hidrógeno o RhSO2-; y Rh es alquilo C1-4 o dimetilamino; L1 es -CO-NH- o -SO2-NH-, de forma que -L1-Q1 es -CO-NH-Q1 o -SO2-NH-Q1; Q1 es Q1A, Q1B, o Q1C, en los que: Q1A es fenilo (en el que el fenilo puede portar uno, dos o tres sustituyentes en la posición o las posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi, difluorometoxi, hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi; y además el fenilo puede portar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro en la posición 2 y/o 6), Q1B es un anillo de heteroarilo de 5 miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 5 miembros un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido a L1 a través de un átomo de carbono, y que además puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno, y que puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno del anillo), y Q1C es un anillo de heteroarilo de 6 miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 6 miembros un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos, y que además puede portar uno o más sustituyentes amino, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo, y que puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno del anillo); o -L1-Q1 es piperazinocarbonilo (en el que el piperazino puede portar un sustituyente 4-metilo); L2 es carbonilo o metileno; R1 es -(CH2)i-Q-(CH2)j-NRaRb, en el que: a) Q es un enlace sencillo; la suma de i y j es 2, 3 ó 4; b) Q es oxi; i es 2; y j es 2; c) Q es -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, o -CH(OH)-; i es 1; y j es 1; d) Q es ciclohexan-1,4-diilo; i es 0; y j es 0; e) Q es -CH{(CH2)2.SCH3}; i es 1; y j es 0; f) Q es -CHRc; i es 0 ó 1; j es 1; y Rb y Rc juntos son -(CH2)k-, en el que k es 2 ó 3; g) Q es -CHRc; i es 1 ó 2; j es 0; y Rb y Rc juntos son -(CH2)4-; h) Q es -CHRc; i es 0; j es 2; y Rb y Rc juntos son -(CH2)2- o -C(CH3)2-CH2- (en los que el carbono CH2 está unido al nitrógeno); o i) Q es -CHRc; i es 1; j es 2; y Rb y Rc juntos son -(CH2)2-; en la que, a menos que se haya definido anteriormente, Ra es hidrógeno o Rd; y Rb es hidrógeno o alquilo C1-3 normal; o NRaRb es un grupo amino cíclico seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, hexahidroazepin-1-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo y octahidroazocin-1-ilo (pudiendo portar dicho grupo cíclico uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo, pirrolidin-1-ilmetilo o 2-(pirrolidin-1-il)etilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, (acil C1-2)amino, o (alcoxi C1-4)carbonilamino sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno, un oxígeno o un azufre del anillo, o que no esté unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede portar un sustituyente alquilo C1-3, ciclopentilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilo, acetilo, furanilcarbonilo, fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente cloro, metilo o metoxi), piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo en un nitrógeno del anillo en la posición 4); o NRaRb es 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo o N(CH2Rw)2; Rd es alquilo C1-7 (pudiendo portar dicho alquilo uno o más sustituyentes Re sobre un carbono que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno, en el que Re es independientemente hidroxi, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3, amino (pudiendo portar dicho amino un grupo acetilo o uno o dos grupos alquilo C1-3 que pueden ser iguales o diferentes) o amino cíclico (seleccionándose dicho amino cíclico de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo)), o Rd es cicloalquilo C3-8 (pudiendo portar dicho cicloalquilo uno o más sustituyentes metilo y/o puede portar uno o más sustituyentes hidroxi sobre un carbono, incluyendo un carbono de metilo, que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno), o Rd es 3-fenilpropilo, hexahidro-2-oxoazepin-3-ilo, -CH2Rw, -CH(CH3)Rw, -CH2CH(OH)Rw, -CH2CH=CHRw, -(CH2)2Rw, -CH2CH(CH3)Rw, α-(hidroximetil)bencilo, (alcoxi C1-4)carbonilo, trifluoroacetilo, -COCH2Rx, -COYRy (en el que Y es un enlace sencillo, carbonilo o 1,2-etendiilo) o -CZNH-(CH2)zRz (en el que z es 0, 1, 2 ó 3; y Z es O o S); y en el que Rw es alquilo C1-4, etinilo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-7 (pudiendo portar dicho cicloalquilo uno o más sustituyentes metilo y/o puede portar uno o más sustituyentes hidroxi sobre un carbono, incluyendo un carbono de metilo, que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno), tetrahidrofuran-2-ilo, fenilo (que no está sustituido o que porta de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metilendioxi, nitro, carboxi, metoxicarbonilo y ciano), o heteroarilo (siendo dicho heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un carbono y puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno); Rx es carboximetilo, dimetilamino, tienilo, piridinilo o 1-tetrazolilo; RY es metilo, fenilo (que puede portar un sustituyente flúor o metilo), o heteroarilo (siendo dicho heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un carbono y puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno); y Rz es fenilo (que puede portar un sustituyente flúor o metilo), tienilo o piridinilo, o (con la condición de que z es 2 ó 3) Rz es alcoxi C1-2, di(alquil C1-2)amino, o amino cíclico (seleccionándose dicho amino cíclico de pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y tiomorfolin-4-ilo); o R1 es 4-oxociclohexilo; y R2 es flúor, cloro, aminometilo, 1-aminoetilo, 1-amino-1-metiletilo, -S(O)nRn (en el que n es 0, 1 ó 2), alquilo C1-6, fenilo (que puede portar un sustituyente cloro o metoxi en la posición 4), tienilo, -O-Rq o -NRsRt, en la que Rn es alquilo C1-2; Rq es alquilo C1-6 (pudiendo portar dicho alquilo un sustituyente flúor o metoxi en un carbono que no esté unido a oxígeno), cicloalquilo C3-7, o -CH2-Rr (en el que Rr es etinilo, ciano, carbamoílo, (alcoxi C1-2)carbonilo, fenilo o 1,2,4-triazol-3-ilo); y en la que Rs es hidrógeno, o alquilo C1-6, y Rt es hidrógeno o metilo, o -NRsRt es un grupo amino cíclico seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, y hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo (pudiendo portar dicho grupo cíclico uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo, o 2-hidroxietilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, (acil 1-2)amino, o (alcoxi 1-4)carbonilamino sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno, oxígeno o azufre del anillo, ni esté unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede portar un sustituyente alquilo C1-3, acetilo, hidroxiacetilo o acetoxiacetilo sobre un nitrógeno del anillo en la posición 4); o -OR1 representa 1-(4-piridil)piperidin-4-ilcarbonilamino, y R2 es hidrógeno.
申请公布号 ES2339138(T3) 申请公布日期 2010.05.17
申请号 ES20050851607T 申请日期 2005.11.10
申请人 ELI LILLY AND COMPANY 发明人 ARGADE, ANKUSH, B.;GOODSON, THEODORE, JUNIOR;HERRON, DAVID, KENT;JOSEPH, SAJAN;LEPORE, SALVATORE, DONATO;MARQUART, ANGELA, LYNN
分类号 C07D211/46;A61K31/381;A61K31/44;A61K31/4427;A61P7/00;C07C271/16;C07D213/75;C07D295/18;C07D333/38;C07D401/12;C07D401/14;C07D409/06;C07D409/14;C07D413/12;C07D417/12 主分类号 C07D211/46
代理机构 代理人
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