氨基-噻唑基-嘧啶衍生物及其治疗癌症的用途

摘要

本发明涉及式(I)化合物，它们的药用组合物和它们的使用方法。这些化合物提供骨髓增生性疾病和癌症的治疗。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：式(I)其中：A环选自碳环基和杂环基，其中所述碳环基和杂环基任选被一个或多个R⁵取代；X选自-NH-、-O-和-S-；R¹选自H、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^1a、-SR^1a、-N(R^1a)₂、-N(R^1a)C(O)R^1b、-N(R^1a)N(R^1a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^1b、-C(O)₂R^1a、-C(O)N(R^1a)₂、-OC(O)N(R^1a)₂、-N(R^1a)C(O)₂R^1a、-N(R^1a)C(O)N(R^1a)₂、-OC(O)R^1b、-S(O)R^1b、-S(O)₂R^1b、-S(O)₂N(R^1a)₂、-N(R^1a)S(O)₂R^1b、-C(R^1a)＝N(R^1a)和-C(R^1a)＝N(OR^1a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选被一个或多个R¹⁰取代；每次出现时，R^1a独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R¹⁰取代；每次出现时，R^1b独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R¹⁰取代；R²选自H、卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^2a、-SR^2a、-N(R^2a)₂、-N(R^2a)C(O)R^2b、-N(R^2a)N(R^2a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^2b、-C(O)₂R^2a、-C(O)N(R^2a)₂、-OC(O)N(R^2a)₂、-N(R^2a)C(O)₂R^2a、-N(R^2a)C(O)N(R^2a)₂、-OC(O)R^2b、-S(O)R^2b、-S(O)₂R^2b、-S(O)₂N(R^2a)₂、-N(R^2a)S(O)₂R^2b、-C(R^2a)＝N(R^2a)和-C(R^2a)＝N(OR^2a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选被一个或多个R²⁰取代；每次出现时，R^2a独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R²⁰取代；每次出现时，R^2b独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R²⁰取代；R³选自H、卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^3a、-SR^3a、-N(R^3a)₂、-N(R^3a)C(O)R^3b、-N(R^3a)N(R^3a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^3b、-C(O)₂R^3a、-C(O)N(R^3a)₂、-OC(O)N(R^3a)₂、-N(R^3a)C(O)₂R^3a、-N(R^3a)C(O)N(R^3a)₂、-OC(O)R^3b、-S(O)R^3b、-S(O)₂R^3b、-S(O)₂N(R^3a)₂、-N(R^3a)S(O)₂R^3b、-C(R^3a)＝N(R^3a)和-C(R^3a)＝N(OR^3a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选被一个或多个R³⁰取代；每次出现时，R^3a独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R³⁰取代；每次出现时，R^3b独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R³⁰取代；R⁴选自H、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-N(R^4a)C(O)R^4b、-N(R^4a)N(R^4a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^4b、-C(O)₂R^4a、-C(O)N(R^4a)₂、-OC(O)N(R^4a)₂、-N(R^4a)C(O)₂R^4a、-N(R^4a)C(O)N(R^4a)₂、-OC(O)R^4b、-S(O)R^4b、-S(O)₂R^4b、-S(O)₂N(R^4a)₂、-N(R^4a)S(O)₂R^4b、-C(R^4a)＝N(R^4a)和-C(R^4a)＝N(OR^4a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选被一个或多个R⁴⁰取代；每次出现时，R^4a独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R⁴⁰取代；每次出现时，R^4b独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R⁴⁰取代；R⁵选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^5a、-SR^5a、-N(R^5a)₂、-N(R^5a)C(O)R^5b、-N(R^5a)N(R^5a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^5b、-C(O)₂R^5a、-C(O)N(R^5a)₂、-OC(O)N(R^5a)₂、-N(R^5a)C(O)₂R^5a、-N(R^5a)C(O)N(R^5a)₂、-OC(O)R^5b、-S(O)R^5b、-S(O)₂R^5b、-S(O)₂N(R^5a)₂、-N(R^5a)S(O)₂R^5b、-C(R^5a)＝N(R^5a)和-C(R^5a)＝N(OR^5a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选被一个或多个R⁵⁰取代；每次出现时，R^5a独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R⁵⁰取代；每次出现时，R^5b独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R⁵⁰取代；每次出现时，R¹⁰独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^10a、-SR^10a、-N(R^10a)₂、-N(R^10a)C(O)R^10b、-N(R^10a)N(R^10a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^10b、-C(O)₂R^10a、-C(O)N(R^10a)₂、-OC(O)N(R^10a)₂、-N(R^10a)C(O)₂R^10a、-N(R^10a)C(O)N(R^10a)₂、-OC(O)R^10b、-S(O)R^10b、-S(O)₂R^10b、-S(O)₂N(R^10a)₂、-N(R^10a)S(O)₂R^10b、-C(R^10a)＝N(R^10a)和-C(R^10a)＝N(OR^10a)，其中每次出现时，所述_C1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R^a取代；每次出现时，R^10a独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R^a取代；每次出现时，R^10b独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R^a取代；每次出现时，R²⁰独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^20a、-SR^20a、-N(R^20a)₂、-N(R^20a)C(O)R^20b、-N(R^20a)N(R^20a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^20b、-C(O)₂R^20a、-C(O)N(R^20a)₂、-OC(O)N(R^20a)₂、-N(R^20a)C(O)₂R^20a、-N(R^20a)C(O)N(R^20a)₂、-OC(O)R^20b、-S(O)R^20b、-S(O)₂R^20b、-S(O)₂N(R^20a)₂、-N(R^20a)S(O)₂R^20b、-C(R^20a)＝N(R^20a)和-C(R^20a)＝N(OR^20a)，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R^b取代；每次出现时，R^20a独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R^b取代；每次出现时，R^20b独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R^b取代；每次出现时，R³⁰独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^30a、-SR^30a、-N(R^30a)₂、-N(R^30a)C(O)R^30b、-N(R^30a)N(R^30a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^30b、-C(O)₂R^30a、-C(O)N(R^30a)₂、-OC(O)N(R^30a)₂、-N(R^30a)C(O)₂R^30a、-N(R^30a)C(O)N(R^30a)₂、-OC(O)R^30b、-S(O)R^30b、-S(O)₂R^30b、-S(O)₂N(R^30a)₂、-N(R^30a)S(O)₂R^30b、-C(R^30a)＝N(R^30a)和-C(R^30a)＝N(OR^30a)，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R^c取代；每次出现时，R^30a独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R^c取代；每次出现时，R^30b独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R^c取代；每次出现时，R⁴⁰独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^40a、-SR^40a、-N(R^40a)₂、-N(R^40a)C(O)R^40b、-N(R^40a)N(R^40a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^40b、-C(O)₂R^40a、-C(O)N(R^40a)₂、-OC(O)N(R^40a)₂、-N(R^40a)C(O)₂R^40a、-N(R^40a)C(O)N(R^40a)₂、-OC(O)R^40b、-S(O)R^40b、-S(O)₂R^40b、-S(O)₂N(R^40a)₂、-N(R^40a)S(O)₂R^40b、-C(R^40a)＝N(R^40a)和-C(R^40a)＝N(OR^40a)，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R^d取代；每次出现时，R^40a独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R^d取代；每次出现时，R^40b独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R^d取代；每次出现时，R⁵⁰独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^50a、-SR^50a、-N(R^50a)₂、-N(R^50a)C(O)R^50b、-N(R^50a)N(R^50a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^50b、-C(O)₂R^50a、-C(O)N(R^50a)₂、-OC(O)N(R^50a)₂、-N(R^50a)C(O)₂R^50a、-N(R^50a)C(O)N(R^50a)₂、-OC(O)R^50b、-S(O)R^50b、-S(O)₂R^50b、-S(O)₂N(R^50a)₂、-N(R^50a)S(O)₂R^50b、-C(R^50a)＝N(R^50a)和-C(R^50a)＝N(OR^50a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选被一个或多个R^e取代；每次出现时，R^50a独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R^e取代；每次出现时，R^50b独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个R^e取代；每次出现时，R^a、R^b、R^c、R^d和R^c独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^m、-SR^m、-N(R^m)₂、-N(R^m)C(O)Rⁿ、-N(R^m)N(R^m)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)Rⁿ、-C(O)₂R^m、-C(O)N(R^m)₂、-OC(O)N(R^m)₂、-N(R^m)C(O)₂R^m、-N(R^m)C(O)N(R^m)₂、-OC(O)Rⁿ、-S(O)Rⁿ、-S(O)₂Rⁿ、-S(O)₂N(R^m)₂、-N(R^m)S(O)₂Rⁿ、-C(R^m)＝N(R^m)和-C(R^m)＝N(OR^m)；每次出现时，R^m独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；和每次出现时，Rⁿ独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基。