模板固定的β发夹环模拟物及其在噬菌体展示中的用途

摘要

本发明提供通式R¹-Cys-Z-Cys-R²(I)的模板固定的β发夹模拟物，其中两个Cys残基通过二硫键桥接，由此形成环肽；R¹和R²优选是Glu-Thr和Thr-Lys；或者Lys-Thr和Thr-Glu；或者Thr-Glu和Lys-Thr；或者Thr-Lys和G lu-Thr；或者Leu-Glu和Lys-Val；或者Val-Lys和Glu-Leu；或者Glu-Leu和Val-Lys；或者Lys-Leu和Val-Glu；或者Asn-Gly和Lys-Val；或者Val-Gly和Lys-Asn；或者Gly-Asn和Val-Lys；或者Gly-Val和Asn-Lys；或者Gly-Gly和Gly-Gly；或者Glu-Leu-Lys和Glu-Val-Lys；或者Lys-Val-Glu和Lys-Leu-Glu；或者Leu-Glu-Lys和Glu-Lys-Val；或者Val-Lys-Glu和Lys-Glu-Leu；或者Glu-Lys-Leu和Val-Glu-Lys；或者Lys-Glu-Val和Leu-Lys-Glu；或者Lys-Glu-Leu和Val-Lys-Glu；或者Glu-Lys-Val和Leu-Glu-Lys；或者Lys-Val-Gly和Gly-Leu-Glu；或者Glu-Leu-Gly和Gly-Val-Lys；或者Val-Lys-Gly和Gly-Glu-Leu；或者Leu-Glu-Gly和Gly-Lys-Val；或者Val-Gly-Lys和Glu-Gly-Leu；或者Leu-Gly-Glu和Lys-Gly-Val；或者Gly-Gly-Gly和Gly-Gly-Gly；且Z是一条n个氨基酸残基的链，其中n是4至20的整数，这n个氨基酸残基各自独立地来源于任何天然存在的L-α-氨基酸。可以使用含有多个所述模板的文库构建噬菌体展示来源的模板固定的β发夹模拟物，产生对靶标具有非常高结合常数的噬菌体展示文库，由此组合了筛选噬菌体展示来源的模板固定的β发夹大文库的优点，这反过来又相当大地促进结构-活性研究，并由此促进具有强大活性以及对不同类型的靶标具有新的选择性的新分子的开发。

主权项

1.以下通式的模板固定的β发夹模拟物R1-Cys-Z-Cys-R2 I其中两个Cys残基通过二硫键桥接，由此形成环肽；R1和R2是A-B和B-C；或B-A和C-B；或C-B和B-A；或B-C和A-B；或C-A和C-A；或A-C和A-C；或C-A和C-B；或B-B和C-B；或B-B和B-C；或A-B和C-C；或B-A和C-C；或C-B和B-B；或B-C和B-B；或C-C和B-A；或C-C和A-B；或B-B和C-C；或C-C和B-B；或A-C和B-C；或C-B和C-A；或B-C和A-C；或A-C和A-B；或B-A和C-A；A-A和C-C；或C-C和A-A；或A-B-C和A-B-C；或B-A-B和B-C-B；或B-C-B和B-A-B；或A-B-B和B-B-C；或C-B-B和B-B-A；或A-C-B和B-A-C；或C-A-B和B-C-A；或B-A-B和B-C-C；或B-C-B和B-A-C；或C-C-B和B-B-A；或C-C-B和B-A-B，或C-B-B和C-C-A；或A-C-C和B-B-C；或B-C-C和B-A-B；或B-C-C和B-A-C；或A-B-B和B-C-C；或B-A-B和C-C-B；或C-A-B和C-C-B；或B-B-B和B-C-C；或C-B-B和B-B-B；或B-B-B和C-C-B；或B-C-C和B-B-B；或A-B-C和B-B-C；或C-B-B和C-B-A；或A-B-C和A-C-C；或C-C-A和C-B-A；或B-A-C和A-C-B；或B-C-A和C-A-B；或C-B-A和C-B-A；或A-A-B和B-C-C；或C-C-B和B-A-A；或B-B-C和A-C-C；或B-B-C和A-B-C；或B-B-C和B-B-C；或B-B-C和B-B-B；或B-A-C和B-C-C；或C-C-B和C-A-B；或C-C-B和C-B-A；或A-B-C和B-C-C；或C-A-B和B-C-B；或B-C-B和B-B-C；或C-B-B和B-C-B；或B-C-B和B-B-B；或B-B-B和B-C-B；或C-B-B和B-C-A；或A-C-B和B-B-C；或C-B-B和C-B-B；或B-B-B和B-B-B；或B-B-B和B-B-C；或A-A-C和A-C-C；或C-C-A和C-A-A；或A-A-C和A-C-B；或B-C-A和C-A-A；或A-A-C和B-C-C；或C-C-B和C-A-A；或A-A-B和C-C-B；或B-C-C和B-A-A；或A-B-A和C-B-C；或C-B-C和A-B-A；或A-B-B和C-B-C；或C-B-C和B-B-A；或B-A-A和C-C-B；或B-C-C和A-A-B；或B-B-A和C-B-B；或B-B-C和A-B-B；或B-B-A和C-C-B；或B-C-C和A-B-B；或B-B-C和A-C-B；或B-C-A和C-B-B；或B-C-B和C-B-B；或B-B-C和B-C-B；或B-C-B和C-A-B；或B-A-C和B-C-B；或B-C-B和C-B-B；或B-A-C和A-C-B；或B-A-C和A-C-C；或C-C-A和C-A-B；或B-A-C和B-C-C；B-C-C和A-A-C；或C-A-A和C-C-B；或C-A-A和C-C-A；或A-C-C和A-A-C；或C-B-A和C-C-A；或A-C-C和A-B-C；或C-B-A和C-B-B；或C-B-A和C-C-B；或B-C-C和A-B-C；或C-B-B和C-C-A；或C-B-B和C-B-B；或C-B-B和C-C-B；或B-CC和B-B-C；或C-C-A和C-A-B；或C-C-A和C-B-B；或C-C-B和B-B-B；或C-C-B和C-A-A；或C-C-B和C-B-A；或C-C-B和C-B-B；或B-B-C和B-C-C；或A-C-B和B-B-C；或A-C-C和B-B-C；A是Asn，Gln，Asp，Glu，Thr和Ser中的任一个；B是Val，Leu，Ile，Ser，Thr，Phe，Tyr和Trp中的任一个；C是Arg和Lys中的任一个；且Z是n个氨基酸残基的链，其中n是4至20的整数，这n个氨基酸残基中的每一个独立地来源于任何天然存在的L-α-氨基酸，而且，由所述R1、所述R2和所述邻近的两个通过二硫键桥接的半胱氨酸组成的模板在所述Z链中诱导的β折叠结构和β转角结构的含量比在没有所连接的模板的情况下所述Z链所具有的β折叠结构和β转角结构的含量高。