发明名称 适用于治疗对5-羟色胺5-HT<sub>6</sub>受体调节有反应的疾病的氮杂环丁烷类化合物
摘要 本发明涉及式(I)化合物、其生理上可耐受的酸加成盐及其N-氧化物、包含它们的药物组合物、治疗选自以下医学疾病的方法:中枢神经系统疾病、成瘾性疾病或肥胖症,所述方法包括向有需要的患者给予有效量的这种化合物、以及这样的化合物在制备药物组合物中的用途,式(I)中,A为C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-羟基烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>-烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烯基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>-环烷基、芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基、芳基-C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>-烯基、芳基或杂芳基;<img file="200880017193.4_AB_0.GIF" wi="30" he="18" />为单键或双键;X<sup>1</sup>和X<sup>2</sup>为N、CR<sup>x1</sup>、NR<sup>x2</sup>或CR<sup>x3</sup>R<sup>x4</sup>;R<sup>x1</sup>、R<sup>x3</sup>和R<sup>x4</sup>为H、卤素、CN、NO<sub>2</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基羰基等,或两个偕基团R<sup>x3</sup>和R<sup>x4</sup>与其连接的碳原子可共同形成羰基或3-6元的碳环螺环或杂环螺环;R<sup>x2</sup>为氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基羰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基等;或者两个相邻的基团R<sup>x1</sup>、R<sup>x2</sup>、R<sup>x3</sup>或R<sup>x4</sup>与X<sup>1</sup>和X<sup>2</sup>共同形成五或六元的碳环稠环或杂环稠环;Y<sup>1</sup>、Y<sup>2</sup>和Y<sup>3</sup>为N或CR<sup>y</sup>;R<sup>y</sup>为H、卤素、CN、NO<sub>2</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基羰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基等;其中所述基团X<sup>1</sup>、X<sup>2</sup>、Y<sup>1</sup>、Y<sup>2</sup>和Y<sup>3</sup>中最多有三个选自NR<sup>x1</sup>和N;R<sup>1</sup>为氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-羟基烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基等;R<sup>2</sup>为C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-卤代烷基;n为0、1或2。
申请公布号 CN101679381A 申请公布日期 2010.03.24
申请号 CN200880017193.4 申请日期 2008.03.20
申请人 艾博特股份有限两合公司 发明人 T·舒尔策;W·布拉杰;S·C·特纳;A·豪普特;U·兰格;K·德雷谢尔;K·维克;L·昂格;M·梅兹勒;M·梅勒
分类号 C07D403/04(2006.01)I;C07D471/04(2006.01)I;A61K31/404(2006.01)I;A61P25/28(2006.01)I 主分类号 C07D403/04(2006.01)I
代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 代理人 林毅斌;黄可峻
主权项 1.式(I)化合物、其生理上可耐受的酸加成盐及其N-氧化物:<img file="A2008800171930002C1.GIF" wi="927" he="482" />式(I)中:A为C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-羟基烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>-烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烯基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>-环烷基、芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基、芳基-C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>-烯基、芳基或杂芳基,其中最后提及的5种基团中的环烷基以及芳基或杂芳基部分可不被取代或可具有1、2或3个取代基R<sup>a</sup>,其中:R<sup>a</sup>选自:卤素、CN、NO<sub>2</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-羟基烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>-烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烯基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>-卤代环烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C1-C<sub>6</sub>-羟基烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷硫基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷硫基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基亚磺酰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基亚磺酰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基磺酰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基磺酰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基羰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基羰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基羰基氨基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基羰基氨基、羧基、NH-C(O)-NR<sup>3</sup>R<sup>4</sup>、NR<sup>3</sup>R<sup>4</sup>、NR<sup>3</sup>R<sup>4</sup>-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-亚烷基、O-NR<sup>3</sup>R<sup>4</sup>,其中最后提及的4种基团中R<sup>3</sup>和R<sup>4</sup>彼此独立为:氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基,或连同氮原子形成可含有选自O、S和N的另外杂原子作为环成员的N连接的5-7元饱和杂环;3-7元饱和或不饱和的杂环,其中所述3-7元杂环包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员并可具有1、2或3个选自以下的取代基:羟基、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基和C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基;苯基、苄基、苯磺酰基、苯氧基和苄氧基,其中所述苯基、苄基、苯磺酰基、苯氧基和苄氧基中的苯基不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基:卤素、CN、NO<sub>2</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基羰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基羰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基羰基氨基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基羰基氨基、羧基、NH-C(O)-NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>、NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>、NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-亚烷基和O-NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>,其中R<sup>5</sup>和R<sup>6</sup>彼此独立为氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基,或连同氮原子形成可含有选自O、S和N的另外杂原子作为环成员的N连接的5-7元饱和杂环;<img file="A2008800171930003C1.GIF" wi="73" he="19" />为单键或双键;X<sup>1</sup>和X<sup>2</sup>彼此独立为N或CR<sup>x1</sup>,条件是<img file="A2008800171930003C2.GIF" wi="89" he="23" />为双键;或者彼此独立为NR<sup>x2</sup>或CR<sup>x3</sup>R<sup>x4</sup>,条件是<img file="A2008800171930003C3.GIF" wi="88" he="23" />为单键;其中R<sup>x1</sup>、R<sup>x3</sup>和R<sup>x4</sup>彼此独立选自:氢、卤素、CN、NO<sub>2</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基羰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基羰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-羟基烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>-环烷基、苯基、苯氧基和苄氧基,其中最后提及的四种基团可不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基:卤素、CN、NO<sub>2</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-氟烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷氧基或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-氟烷氧基,或两个偕基团R<sup>x3</sup>和R<sup>x4</sup>与其连接的碳原子可共同形成羰基或3-6元碳环螺环或杂环螺环,其可不被取代或可具有1、2、3、4或5个选自以下的取代基:卤素、CN、NO<sub>2</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-氟烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷氧基或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-氟烷氧基,而R<sup>x2</sup>为:氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基羰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基羰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-羟基烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>-环烷基或苯基,其中最后提及的两种基团可不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基:卤素、CN、NO<sub>2</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-氟烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷氧基或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-氟烷氧基,或两个选自R<sup>x1</sup>、R<sup>x2</sup>、R<sup>x3</sup>或R<sup>x4</sup>的相邻基团与X<sup>1</sup>和X<sup>2</sup>共同形成五或六元的碳环稠环或杂环稠环,其可不被取代或可具有1、2、3或4个选自以下的取代基:卤素、CN、NO<sub>2</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-氟烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷氧基或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-氟烷氧基;Y<sup>1</sup>、Y<sup>2</sup>和Y<sup>3</sup>彼此独立为N或CR<sup>y</sup>,其中R<sup>y</sup>为:氢、卤素、CN、NO<sub>2</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基羰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基羰基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-羟基烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>-环烷基、苯基、苯氧基或苄氧基,其中最后提及的四种基团可不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基:卤素、CN、NO<sub>2</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-氟烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷氧基或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-氟烷氧基;其中所述部分X<sup>1</sup>、X<sup>2</sup>、Y<sup>1</sup>、Y<sup>2</sup>和Y<sup>3</sup>中最多有三个为NR<sup>x1</sup>或N;并且其中R<sup>1</sup>为:氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-羟基烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烷氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>-卤代环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基、芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基、杂芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>-烯基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>-卤代烯基、甲酰基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基羰基或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷氧基羰基;R<sup>2</sup>为C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-烷基或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-卤代烷基;n为0、1或2。
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