大环类丙型肝炎蛋白酶抑制剂

摘要

本发明提供新的大环化合物，其模拟丙型肝炎病毒蛋白酶的肽底物并抑制该病毒蛋白酶，更具体来说，其为丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶的抑制剂。本发明还提供所述化合物的合成方法。所述化合物可用作针对丙型肝炎的抗病毒剂。本发明还提供单独或与其他治疗剂共同应用此类抑制剂以在需要该治疗的受试者中治疗丙型肝炎感染的方法。

主权项

1.式X的化合物及其立体异构体、溶剂化物、互变异构体、前药、盐、可药用盐和混合物：其中Ra和Rb在各种情况下独立地为H、OR3、NR4R5、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代；或者Ra和Rb和与它们连接的氮原子共同形成3-8元杂环，该环可以是未取代的或是被1-3个J取代的，其中所述3-8元杂环可以包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3个另外的杂原子，其中所述3-8元杂环可与取代的或未取代的环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环或其任意组合相稠合；R1、R1a、R2和R2a独立地为H或烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代；R3、R4和R5独立地为H或烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代；或者R4和R5和与它们连接的氮原子共同形成3-8元杂环，该环可以是未取代的或是以1-3个J取代的，其中所述3-8元杂环可以包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3个另外的杂原子，其中所述3-8元杂环可与环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环或其任意组合相稠合；D是CH2、CH或N；当D是CH2时，则W、V、K和T不存在；当D是CH时，则W是C(R6)2、O、S或NR7，而V、K和T定义如下；当D是N时，则W、V和K是键，所述键共同形成单键，T定义如下，从而使T直接键合至D；其中R6在各种情况下独立地为H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代；或者其中两个R6基团和与它们连接的碳原子共同形成3-8元环烷基，该环烷基可以是未取代的或是被1-3个J取代的，其中所述3-8元环烷基可以包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3个杂原子，其中所述3-8元环烷基可与环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环或其任意组合相稠合；R7在各种情况下独立地为H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代，或为芳烷酰基、杂芳烷酰基、C(O)R8、SO2R8或羧酰胺基，其中任何芳烷酰基或杂芳烷酰基以0-3个J基团进行取代；R8是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代；m是1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；p是1、2、3或4；M是O、S、S(O)、S(O)2、C(R6)2或N(R7)；J是卤素、R′、OR′、CN、CF3、OCF3、O、S、C(O)、S(O)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、(CH2)0-2N(R′)2、(CH2)0-2SR′、(CH2)0-2S(O)R′、(CH2)0-2S(O)2R′、(CH2)0-2S(O)2N(R′)2、(CH2)0-2SO3R′、(CH2)0-2C(O)R′、(CH2)0-2C(O)C(O)R′、(CH2)0-2C(O)CH2C(O)R′、(CH2)0-2C(S)R′、(CH2)0-2C(O)OR′、(CH2)0-2OC(O)R′、(CH2)0-2C(O)N(R′)2、(CH2)0-2OC(O)N(R′)2、(CH2)0-2C(S)N(R′)2、(CH2)0-2NH-C(O)R′、(CH2)0-2N(R′)N(R′)C(O)R′、(CH2)0-2N(R′)N(R′)C(O)OR′、(CH2)0-2N(R′)N(R′)CON(R′)2、(CH2)0-2N(R′)SO2R′、(CH2)0-2N(R′)SO2N(R′)2、(CH2)0-2N(R′)C(O)OR′、(CH2)0-2N(R′)C(O)R′、(CH2)0-2N(R′)C(S)R′、(CH2)0-2N(R′)C(O)N(R′)2、(CH2)0-2N(R′)C(S)N(R′)2、(CH2)0-2N(COR′)COR′、(CH2)0-2N(OR′)R′、(CH2)0-2C(＝NH)N(R′)2、(CH2)0-2C(O)N(OR′)R′或(CH2)0-2C(＝NOR′)R′；其中，每个R′在各种情况下独立地为氢、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、[(C3-C10)环烷基或(C3-C10)环烯基]-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]、(C3-C10)杂环基、(C3-C10)杂环基-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]、(C5-C10)杂芳基或(C5-C10)杂芳基-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]，其中R′以独立地选自J的0-3个取代基进行取代；或者，当两个R′与氮原子或两个相邻氮原子连接时，所述两个R′基团可以和与它们连接的所述一个或两个氮原子共同形成3到8元的单环杂环或者8到20元的双环或三环杂环体系，其中任何环或环体系还可以包含选自N、NR7、O、S、S(O)和S(O)2的1-3个另外的杂原子，其中每个环以独立地选自J的0-3个取代基进行取代。其中，在任何双环或三环环体系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的，其中每个环是芳香的或非芳香的，其中每个环可以与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；L是O、S、C2、C2H2或C2H4；V是键、C(R10)2、C(O)、S(O)或S(O)2；K是键、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR7)或N(R7)；如果V和K都是键，它们共同形成单键；R10在各种情况下独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或者两个R10基团和与它们连接的碳原子共同形成3-8元的环烷基，该环烷基可以是未取代的或以1-3个J取代的，其中所述3-8元的环烷基可以包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3个杂原子，其中所述3-8元的环烷基可以与环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环或者其任意组合相稠合；T是R11、烷基-R11、烯基-R11、炔基-R11、OR11、N(R11)2、C(O)R11或C(＝NO烷基)R11；R11各种情况下独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中除氢之外的任何R11以0-3个J基团取代，或者一个R11和另一个R11和与它们连接的氮原子共同形成以0-3个J基团取代的单环或双环体系，所述环体系可包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3个另外的杂原子；并且当W是C(R6)2、键或不存在时；X是键、O、S、CH(R6)或N(R7)；Y是键、CH(R6)、C(O)、C(O)C(O)、S(O)、S(O)2或S(O)(NR7)；其前提为如果X和Y都是键，则它们共同形成单键；Z是：a)氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、OR9或N(R9)2，其中任何碳原子是未取代的或者以J进行取代，而其中R9在各种情况下独立地为氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基或杂芳基烷基，或者两个R9基团可以和与它们连接的氮原子共同形成5-11元的单环或双环杂环体系，所述杂环体系以0-3个J基团进行取代，并且还包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的0-3个另外的杂原子；或者b)取代的芳基或杂芳基基团；其中任何芳基或杂芳基以1-3个J基团进行取代；c)下式的基团：R12、R13、R14、R15、R18和R19独立地为氢、氟或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R12和R13或者R14和R15或者R18和R19和与它们连接的碳原子共同形成C3-6环烷基基团；R16和R17独立地为氢、氟或者取代的或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R16和R17和与它们连接的原子共同形成稠合的取代的或未取代的芳基或杂芳基基团；g是0至1；且h是0至2；或者d)下式的基团：其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14和R15在各种情况下独立地为氢、氟或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R12和R13或者R14和R15和与它们连接的碳原子共同形成C3-6环烷基基团；R20、R21、R22、R23独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、OR24、(CH2)qOR24、O(CH2)qOR24、NR25R26、(CH2)qNR25R26、O(CH2)qNR25R26、SR24、(CH2)qSR24、O(CH2)qSR24、C(O)R24、(CH2)qC(O)R24、O(CH2)qC(O)R24、C(O)OR24、(CH2)qC(O)OR24、O(CH2)qC(O)OR24、NR27C(O)R24、(CH2)qNR27C(O)R24、O(CH2)qNR27C(O)R24、C(O)NR25R26、(CH2)qC(O)NR25R26、O(CH2)qC(O)NR25R26、NR27C(O)NR25R26、(CH2)qNR27C(O)NR25R26、O(CH2)qNR27C(O)NR25R26、OC(O)NR25R26、(CH2)qOC(O)NR25R26、O(CH2)qOC(O)NR25R26、NR27C(O)OR24、(CH2)qNR27C(O)OR24、O(CH2)qNR27C(O)OR24、NR27SO2R24、(CH2)qNR27SO2R24、O(CH2)qNR27SO2R24、SO2NR25R26、(CH2)qSO2NR25R26或O(CH2)qSO2NR25R26或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团，q是1、2、3、4、5或6；而每个R24、R25、R26和R27独立地为氢或者取代的或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R25和R26和与它们连接的氮原子共同形成3-7元杂环，所述杂环以0-3个J基团进行取代，并且还包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的0-3个另外的杂原子；或者e)下式的基团其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14、R15、R21、R22和R23如(d)中定义；或者f)下式的基团其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14、R15、R20、R22和R23如(d)中定义；并且其中波浪线指示结合位点；并且，当W是NR7、O或S时：X是O、CH2或NR7；Y是C(R6)2或不存在；Z是取代的烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基或杂芳基烷基；其中任何烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基或杂芳基烷基以1-3个J基团进行取代，其前提为如果K和V都是键，则共同形成单键，从而使T直接键合至W，T不是C(O)R11；或者X是O；Y是C(O)；Z是aa)下式的基团其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14和R15在各种情况下独立地为氢、氟或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、或杂芳基烯基基团；或者R12和R13或者R14和R15和与它们连接的碳原子共同形成C3-6环烷基基团；R20、R21、R22、R23独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、OR24、(CH2)qOR24、O(CH2)qOR24、NR25R26、(CH2)qNR25R26、O(CH2)qNR25R26、SR24、(CH2)qSR24、O(CH2)qSR24、C(O)R24、(CH2)qC(O)R24、O(CH2)qC(O)R24、C(O)OR24、(CH2)qC(O)OR24、O(CH2)qC(O)OR24、NR27C(O)R24、(CH2)qNR27C(O)R24、O(CH2)qNR27C(O)R24、C(O)NR25R26、(CH2)qC(O)NR25R26、O(CH2)qC(O)NR25R26、NR27C(O)NR25R26、(CH2)qNR27C(O)NR25R26、O(CH2)qNR27C(O)NR25R26、OC(O)NR25R26、(CH2)qOC(O)NR25R26、O(CH2)qOC(O)NR25R26、NR27C(O)OR24、(CH2)qNR27C(O)OR24、O(CH2)qNR27C(O)OR24、NR27SO2R24、(CH2)qNR27SO2R24、O(CH2)qNR27SO2R24、SO2NR25R26、(CH2)qSO2NR25R26或O(CH2)qSO2NR25R26或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团，q是1、2、3、4、5或6；而每个R24、R25、R26和R27独立地为氢或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R25和R26和与它们连接的氮原子共同形成3-7元杂环，该杂环以0-3个J基团进行取代，并且还包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的0-3个另外的杂原子；或者bb)下式的基团其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14、R15、R20、R22和R23如(aa)中定义；或者cc)下式的基团其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14、R15、R20、R22和R23如(c)中定义；其中波浪线指示连接位点。