四氢异喹啉-1-酮衍生物或其盐

摘要

本发明提供能够作为医药、特别是肠易激综合征(IBS)治疗剂使用的化合物。发现以4位上具有酰胺基为特征的四氢异喹啉-1-酮衍生物或其制药学上容许的盐具有优良的蛙皮素2(BB2)受体拮抗作用。另外发现，这些四氢异喹啉-1-酮衍生物对排便异常显示出优良的有效性。因此，本发明的四氢异喹啉-1-酮衍生物作为BB2受体参与的疾病、特别是IBS的治疗剂有用。

主权项

1.由式(I)表示的四氢异喹啉-1-酮衍生物或其制药学上容许的盐，式中的符号表示如下含义，R¹：低级亚烷基-OH、低级亚烷基-N(R⁰)(R⁶)、低级亚烷基-CO₂R⁰、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、-(由-OR⁰取代的低级亚烷基)-芳基或低级亚烷基-杂环基，其中，R¹中的低级亚烷基、环烷基、环烯基、芳基及杂环基各自可被取代，R⁰：相同或相互不同，-H或低级烷基，R⁶：R⁰、-C(O)-R⁰、-CO₂-低级烷基或-S(O)₂-低级烷基，R²：低级烷基、低级亚烷基-OR⁰、低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-杂环基、低级亚烷基-N(R⁰)CO-芳基、低级亚烷基-O-低级亚烷基-芳基、-CO₂R⁰、-C(O)N(R⁰)₂、-C(O)N(R⁰)-芳基、-C(O)N(R⁰)-低级亚烷基-芳基、芳基或杂环基，其中，R²中的芳基及杂环基各自可被取代，R³：-H或低级烷基，或者，R²及R³可以成为一体而形成C_2-6亚烷基，R⁴：-N(R⁷)(R⁸)、-N(R⁰)-OH、-N(R¹⁰)-OR⁷、-N(R⁰)-N(R⁰)(R⁷)、-N(R⁰)-S(O)₂-芳基或-N(R⁰)-S(O)₂-R⁷，其中，R⁴中的芳基可被取代，R⁷：低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-CN、低级亚烷基-OR⁰、低级亚烷基-CO₂R⁰、低级亚烷基-C(O)N(R⁰)₂、低级亚烷基-C(O)N(R⁰)N(R⁰)₂、低级亚烷基-C(＝NH)NH₂、低级亚烷基-C(＝NOH)NH₂、杂芳基、低级亚烷基-X-芳基或低级亚烷基-X-杂环基，其中，R⁷中的低级亚烷基、芳基、杂芳基及杂环基各自可被取代，X：单键、-O-、-C(O)-、-N(R⁰)-、-S(O)_p-或*-C(O)N(R⁰)-，其中，X中的*表示与低级亚烷基连接的键，m：0～3的整数，p：0～2的整数，R⁸：-H或低级烷基，或者，R⁷及R⁸可以成为一体而形成低级亚烷基-N(R⁹)-低级亚烷基、低级亚烷基-CH(R⁹)-低级亚烷基、低级亚烷基-亚芳基-低级亚烷基或低级亚烷基-亚芳基-C(O)-，R⁹：各自可被取代的芳基及杂芳基，R¹⁰：-H、低级烷基或-C(O)R⁰，R⁵：低级烷基、卤代低级烷基、卤素、硝基、-OR⁰、-O-卤代低级烷基、-N(R⁰)₂、-O-低级亚烷基-CO₂R⁰或-O-低级亚烷基-芳基，其中，R⁵中的芳基可被取代，其中，R⁴为-N(R⁷)(R⁸)的情况下，不包括(1)R¹为无取代的环戊基，R²为无取代的2-噻吩基的化合物；(2)R¹为无取代的环己基，R²为4-甲氧基苯基的化合物；(3)R¹为4-甲氧基苯基，R²为4-甲氧基苯基的化合物；(4)R¹为(吗啉-4-基)乙基，R²为4-乙氧基苯基的化合物；其中，不包括2，3-双(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-(4-氯苄基)-2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-环丙基-N-(2-呋喃基甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-环丙基-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-{3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}丙酸乙酯、N-苄基-3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-(2-呋喃基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、及(4-氯苯基)[3-(4-氯苯基)-4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酸。