可用作抗癌药的SMAC模拟二聚体和三聚体

摘要

本发明提供了SMAC肽的小分子模拟物，SMAC肽为具有两个或三个通过连接基相连的含酰胺结构域的二聚体样或三聚体样化合物。这些化合物可用于促进凋亡。本发明包括含有这种化合物的药物组合物以及使用它们治疗包括癌症和自身免疫性疾病在内的症状的方法。

主权项

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物形式：式中，b是0或1；Q、Q’和Q”如果存在，各自独立地代表-O-或-NR²-，其中，R²各自独立地是H、任选取代的C1-C8烷基或任选取代的C1-C8杂烷基；或者-CH₂-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH₂O-、-CH(R)O-或-(CH₂)₄NH-，其中，R是H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基；或者当L包含环时，Q、Q’和Q”中的一个或多个可以是键；L代表任选取代的C1-C24烃基连接基，任选地包含1-8个选自N、O和S的杂原子，沿Q和Q’、或Q和Q”、或Q’和Q”之间的最短途径计数时，所述连接基的长度为1-18个原子；和D、D’和D”如果存在，各自独立地选自下组：其中，R_a和R_b各自独立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是任选取代的苯基；R¹各自独立地是H或任选取代的C1-C8烷基；Z各自独立地代表任选取代的C1-C6氨基烷基；Y如果存在，各自独立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR₂、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO₂R或COOR，R各自独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，两个Y基团可环化形成3-6元饱和、不饱和或芳族的环，所述环可包含选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可任选地被取代；W如果存在，各自独立地代表任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；X如果存在，各自独立地代表包含至少一个芳环和最多4个选自N、O和S的杂原子作为环原子的任选取代的C₅-C₂₀环系统，可代表单独一个5-15元环状基团或两个都连接于W的同一原子的5-10元环状基团，前提是各个X包含至少一个芳基或杂芳基环；n如果存在，各自独立地是0-3；m如果存在，各自独立地是0-4；和R⁶如果存在，各自独立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的杂化形式，它们各自可任选地被取代；或者是包含与C5-C6芳基环或C5-C6杂芳环稠合的5-或6-元饱和或部分不饱和环的C8-C14双环或三环环系统，所述环系统可通过饱和或芳族环上任何可利用的位置连接于氮原子；限制前提是：如果b是0，D和D’不相同并且不都是下式