一种常山酮衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及一种常山酮衍生物的制备方法。本发明公开了一种化学制备方法，尤其是指一种特异性的I型前胶原表达的抑制剂药物的制备方法。本发明是通过式(II)所示的缩合物在Ni-B非晶态合金催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0.1～1.0MPa，于10～60℃条件下反应12～35小时，然后过滤催化剂，滤液减压回收溶剂，进行调节pH值，可得式(I)粗品，所述(I)粗品经精制式(I)的精制品。本发明的优点是有效的抑制副产物的生成，大大提高了反应的选择性。本发明提供了一种简单的精制方法，提高了产品质量，适合大规模工业化生产。

主权项

1、一种常山酮衍生物的制备方法，其特征是包括下述步骤：(1)式(II)所示的缩合物为原料，在Ni-B非晶态合金催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0.1～1.0MPa，于10～60℃条件下反应12～35小时，如下式：常山酮及衍生物 X＝H，Y＝H；X＝Br，Y＝Cl；所述Ni-B非晶态合金催化剂是将Ni-B非晶态合金负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1.0～20.0％的催化剂，其中按重量百分比计算；所述Ni-B非晶态合金催化剂与缩合物(II)所示的重量比为1∶10～40；所述催化加氢溶剂为0.1～0.6N的酸的含水醇溶液，其中催化加氢溶剂的质量用量为缩合物(II)物质量的8～20倍；所述Ni-B非晶态合金催化剂的制备如下：在水溶剂中加入镍盐至溶解；再加入负载物氧化铝或沸石；在0～30℃时，逐滴加入KBH4溶液；反应结束后过滤，把沉淀物用去离子水洗涤至pH为6.5～7.5，最后保存在无水乙醇中备用；其中的镍盐为Ni(NO3)2、NiCl2或Ni(SO4)2中的一种；(2)过滤催化剂，滤液经后处理得3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)粗品；(3)所述粗品经精制得到3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)；精制过程如下：将得到的3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品加入到重结晶溶剂中，进行回流8小时以上，进行活性炭脱色，在0～40℃条件下结晶3～8小时；即可得精制产品；重结晶过程中选用的重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液，混合溶剂的用量为3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品重量的5～15倍；其中重结晶中所用的混合溶剂的配比是，醇∶水∶卤代烃的质量比为1∶0.1～0.3∶0.05～0.2；其中重结晶中溶剂使用的醇为C1～C4的醇；其中重结晶中溶剂使用的卤代烃为：二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳中的一种。