作为HSP90抑制剂的5,6,7,8-四氢蝶啶衍生物

摘要

本发明涉及抑制HSP90功能的化合物，它们的制备方法，含有它们作为活性组分的药物组合物，它们作为药物的用途以及它们在制备用于治疗温血动物如人疾病的药物中的用途，所述疾病例如是实体瘤。

主权项

1.式I的化合物：其中：R¹、R²和R³独立地选自H、卤代、氰基、硝基或下式的基团：-X¹-R⁸，其中X¹是直接键、O、S或NR^8a，其中R^8a是H或C_1-6烷基，以及R⁸选自H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基和C_2-6炔基，以及其中R¹、R²和R³可以互相独立地在碳上被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自卤代、羟基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基；p是1或2；A是NR⁹或CR¹⁰R¹¹；R⁴和R¹⁰独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基和C_2-6炔基，其中R⁴和R¹⁰可以互相独立地在碳上被卤代、羟基、氨基、C_1-6烷氧基、N-(C_1-6烷基)氨基和N，N-(C_1-6烷基)₂氨基任选取代；R⁵和R¹¹独立地选自H、氰基、羧基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N-(C_1-4烷氧基)氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)-N-(C_1-4烷氧基)氨基甲酰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基磺酰基氨基羰基、碳环基-X²-、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，其中R⁵和R¹¹可以互相独立地在碳上被一个或多个R¹³任选取代；以及其中如果所述杂环基或杂芳基中的任何一个含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁴的基团取代，以及其中R⁵和R¹¹内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基；以及其中R⁵和R¹¹内的任何碳环基、杂环基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)；或R¹⁰和R¹¹一起形成氧代(＝O)；或下列取代基对(i)R⁴和R⁶、(ii)R⁴和R¹⁰或(iii)R⁴和R⁹之一一起形成键；R⁶和R⁹独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、碳环基-X⁵-、杂环基-X⁶-或杂芳基-X⁷-，其中X⁵、X⁶和X⁷独立地选自直接键、-C(O)-、-N(R¹²)C(O)-和-SO₂-；其中R¹²选自氢或C_1-4烷基，以及其中R⁶和R⁹可以互相独立地在碳上被一个或多个R¹⁶任选取代；以及其中如果所述杂环基或杂芳基中的任何一个含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁷的基团取代，以及其中R⁶和R⁹内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基；以及其中R⁶和R⁹内的任何碳环基、杂环基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；R⁷选自H、卤代、羟基、三氟甲氧基、巯基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2，其中R⁷可以在碳上被一个或多个R¹⁵任选取代；R¹³、R¹⁵和R¹⁶独立地选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、C_2-6炔氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N′-(C_1-6烷基)脲基、N′，N′-(C_1-6烷基)₂脲基、N，N′，N′-(C_1-6烷基)₃脲基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-X⁸-、杂环基-X⁹-或杂芳基-X¹⁰-、以及其中R¹³、R¹⁵和R¹⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，以及其中如果所述杂环基或杂芳基含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁹的基团取代，以及其中R¹³、R¹⁵和R¹⁶内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基；以及其中R¹³、R¹⁵和R¹⁶内的任何碳环基、杂环基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；R¹⁴、R¹⁷和R¹⁹独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R¹⁴、R¹⁷和R¹⁹互相独立地可以在碳上被一个或多个R²⁰任选取代；X²、X³和X⁴独立地选自直接键、-C(O)-和-N(R²²)C(O)-；其中R²²选自氢或C_1-4烷基；X⁸、X⁹和X¹⁰独立地选自直接键、-O-、-N(R²¹)-、-C(O)-、-N(R²²)C(O)-、-C(O)N(R²³)-、-S(O)_q-、-SO₂N(R²⁴)-和-N(R²⁵)SO₂-；其中R²¹、R²²、R²³、R²⁴和R²⁵独立地选自氢或C_1-4烷基以及q是0-2；R¹⁸选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基或杂芳基；其中R¹⁸可以在碳上被一个或多个R²⁵任选取代；以及其中如果所述杂环基或杂芳基中的任何一个含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R²⁶的基团取代；以及其中R¹⁸内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基；以及其中R¹⁸内的任何碳环基、杂环基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；R²⁶选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R²⁶可以在碳上被一个或多个R²⁷任选取代；和R²⁰、R²⁵和R²⁷独立地选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐。