用作AXL抑制剂的N³-杂芳基取代的三唑和N⁵-杂芳基取代的三唑

摘要

本发明公开了用于抑制受体蛋白酪氨酸激酶Axl活性的N³-杂芳基取代的三唑和N⁵-杂芳基取代的三唑以及包含所述化合物的药物组合物。本发明还公开了使用所述化合物治疗与Axl活性相关的疾病或疾病状态的方法。

主权项

1.通式(I)化合物，其单独的立体异构体或混合物，或其药物可接受的盐：其中：R¹、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁶)R⁷和-C(＝NR⁶)N(R⁶)R⁷；R²是被一个或多个选自以下基团的取代基任选取代的杂芳基：氧代、硫代、氰基、硝基、卤素、卤代烷基、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、-R⁹-OR⁸、-R⁹-O-R¹⁰-OR⁸、-R⁹-O-R¹⁰-O-R¹⁰-OR⁸、-R⁹-O-R¹⁰-CN、-R⁹-O-R¹⁰-C(O)OR⁸、-R⁹-O-R¹⁰-C(O)N(R⁶)R⁷、-R⁹-O-R¹⁰-S(O)_pR⁸(其中p是0、1或2)、-R⁹-O-R¹⁰-N(R⁶)R⁷、-R⁹-O-R¹⁰-C(NR¹¹)N(R¹¹)H、-R⁹-OC(O)-R⁸、-R⁹-C(O)R⁸、-R⁹-C(O)OR⁸、-R⁹-C(O)N(R⁶)R⁷、-R⁹-C(O)-R¹⁰-N(R⁶)R⁷、-R⁹-N(R⁶)R⁷、-R⁹-N(R⁶)-R¹⁰-N(R⁶)R⁷、-R⁹-N(R⁶)C(O)OR⁸、-R⁹-N(R⁶)C(O)-R¹⁰-N(R⁶)R⁷、-R⁹-N(R⁶)C(O)R⁸、-R⁹-N(R⁶)S(O)_tR⁸(其中t是1或2)、-R⁹-S(O)_tOR⁸(其中t是1或2)、-R⁹-S(O)_pR⁸(其中p是0、1或2)以及-R⁹-S(O)_tN(R⁶)R⁷(其中t是1或2)；R³选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自独立地被一个或多个选自以下基团的取代基任选取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R¹³-OR¹²、-R¹³-OC(O)-R¹²、-R¹³-O-R¹⁴-N(R¹²)₂、-R¹³-N(R¹²)₂、-R¹³-C(O)R¹²、-R¹³-C(O)OR¹²、-R¹³-C(O)N(R¹²)₂、-R¹³-C(O)N(R¹²)-R¹⁴-N(R¹²)R¹³、-R¹³-C(O)N(R¹²)-R¹⁴-OR¹²、-R¹³-N(R¹²)C(O)OR¹²、-R¹³-N(R¹²)C(O)R¹²、-R¹³-N(R¹²)S(O)_tR¹²(其中t是1或2)、-R¹³-S(O)_tOR¹²(其中t是1或2)、-R¹³-S(O)_pR¹²(其中p是0、1或2)以及-R¹³-S(O)_tN(R¹²)₂(其中t是1或2)；每一R⁶和R⁷独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R¹⁰-OR⁸、-R¹⁰-CN、-R¹⁰-NO₂、-R¹⁰-N(R⁸)₂、-R¹⁰-C(O)OR⁸和-R¹⁰-C(O)N(R⁸)₂，或者任何R⁶和R⁷和与其共同连接的氮一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；每一R⁸独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基；每一R⁹独立地选自化学键、任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链和任选取代的直链或支链的亚炔基链；每一R¹⁰独立地选自任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链和任选取代的直链或支链的亚炔基链；每一R¹¹是氢、烷基、氰基、硝基或-OR⁸；每一R¹²独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R¹²和与其共同连接的氮一起形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；每一R¹³独立地选自化学键、任选取代的直链或支链的亚烷基链和任选取代的直链或支链的亚烯基链；并且每一R¹⁴独立地选自任选取代的直链或支链的亚烷基链和任选取代的直链或支链的亚烯基链。