用于治疗炎性疾病和病症的新化合物、组合物和方法

摘要

本发明涉及(a)由通式(I)表示的新化合物：其中M表示来源于具有在炎性细胞内累积特性的大环内酯的大环内酯亚单位(大环内酯部分)，S表示来源于具有抗炎活性的甾类药物的甾类亚单位(甾类部分)，且L表示连接M和S的连接基分子；(b)其药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物；(c)其制备方法和中间体；和(d)它们在治疗人和动物炎性疾病和病症中的应用。这类化合物抑制导致炎症、变态反应或同种异体免疫的免疫反应中涉及的许多细胞因子和免疫介体，包括但不限于IL-1、2、4、5、6、10、12、GMCSF、ICAM和TNF-α。重要的是抗炎的甾类通过结合糖皮质类固醇受体发挥直接的抗炎作用。

主权项

1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中M为通式II的大环内酯亚单位：L为通式VA或通式VB的连接基，M和S通过L共价连接VA    X¹-(CH₂)_m-X²VB    X¹-(CH₂)_m-Q-(CH₂)_n-X²其中：X¹选自-CH₂-、-CH₂NH-、-C(O)-或-OC(O)-；X²为-NH-或-OC(＝O)-；Q为-NH-；符号m和n独立为0-8的整数，条件是如果Q为NH，那么n不能为0，且S为通式X的甾类抗炎亚单位：其中：R^a和R^b独立地表示氢或卤素；R^c为羟基、C_1-10烷氧基、-SC(O)N(CH₃)₂或价键；R^d表示氢、羟基或价键；R^e表示甲基；R^f为羟基；R^j为氢；其中a)Z为＞NR_N，其中R_N为氢或甲基；W为＞CH₂；B为甲基；E为氢；R²为羟基；A为甲基；S¹基表示通式III的基团，其中R⁸选自氢、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N-甲基-N-(C₂-C₄)-烷氨基、N-甲基-N-甲基羰基氨基、N-甲基-N-苄氨基、N-甲基-N-环己氨基；R⁹和R¹⁰为氢；R¹为O-S²，其中S²表示通式IV的基团，其中R¹¹和R¹²为氢且R³′为甲基；U为氢；Y为甲基；R⁴为甲基；R⁶为乙基；R⁵为羟基或与R³和与C/11和C/12碳原子形成环碳酸酯桥的基团；R³为羟基或与R⁵和与C/11和C/12碳原子形成环碳酸酯桥的基团；条件是所述连接是通过N/9a位上Z的氮或通过C/11位上R³的氧实现，且条件是当连接通过N/9a位上Z的氮时，连接基通过甾类亚单位的17α-OH基团连接；或b)其中Z选自＞N-H、＞N-CH₃或＞N-C(O)NHR^X，其中R^X为异丙基；W为＞C＝O或＞CH₂，条件是当Z为＞N-CH₃时，W不能为＞C＝O；B为甲基；E为氢；A为甲基；R²为羟基或甲氧基；S¹基表示通式III的基团，其中R⁸选自氨基、C₁-C₆-烷氨基、C₁-C₆-二烷氨基；R⁹和R¹⁰为氢；R¹为O-S²，其中S²表示通式IV的基团，其中R¹¹为氢或O-R¹¹为与R¹²和与C/4″碳原子形成＞C＝O或环氧基的基团；R¹²为氢或与O-R¹¹基团和与C/4″碳原子形成＞C＝O或环氧基的基团；R³′为甲基；U为氢；Y为甲基；R³为羟基；R⁴为甲基；R⁵为羟基；R⁶为乙基；条件是所述连接是通过C/3′上R⁸的氮、通过C/6上R²的氧或通过在C/4″上R¹²的碳或C/4″上R¹¹的氧实现。