唑衍生物之制法

主权项

1.如下式化合物及其制药容许盐之制法 式中R1为低烷基,羧基,羧基之衍 生基,羟甲基,卤甲基,低烷硫甲基 ,羟亚胺甲基或可被低烷氧羰基, 啶基或氰基取代之烯基。 R2为氢,羟基,低烷基, 啶 基,胺基,低烷胺基, 啶胺基,芳 胺基,醯胺基,N-低烷基-N-醯 胺基,任意以二甲胺亚甲基取代之胍 基,或任意以低烷氧基取代之芳低烷 胺基, R3为低烷基,卤低烷基或可被 卤素,低烷基,低烷氧基,羧基,羧 基之衍生物,羟基, 啶基,胺基, 低烷胺基, 啶胺基,芳胺基,醯胺 基,N-低烷基-N-醯胺基,胍基 ,N-氧化物或任意以低烷氧基取代 之芳低烷胺基等所取代之含氮不饱和 杂环基, Q为-CO-, n为0或1, 但若R3为低烷基,n为1,R1及 R3均为低光基,则R2为低烷基, 啶基,胺基,低烷胺基, 啶胺基 ,芳胺基,醯胺基,N-低烷基-N -醯胺基,任意以二甲胺亚甲基取代 之胍基,或任意以低烷氧基取代之芳 低烷胺基;若R1为低烷基而R3为 卤低烷基,则n为1,此制法包括: (a)令如下式化合物或其盐 式中R3,Q及n各同上, R 为低烷基或羧基之衍生基, X为卤素, 与如下式化合物或其盐 式中R 为氢,低烷基, 啶基,胺 基,低烷胺基, 啶胺基,芳胺基, 醯胺基,N-低烷基-N-醯胺基, 胍基或任意以低烷氧基取代之芳低烷 胺基, 在习用溶剂中,诸如水、甲醇、 乙醇、异丙醇、四氢 喃、二 烷、 氯仿、二氯甲烷、二甲基乙醯胺、二 甲基甲醯胺或其他任何有机溶剂中在 室温或加温或加热下反应, 而得如下式化合物或其制药容许 盐 式 R ,R ,R ,Q及n各同 上,或 (b)令如下式化合物或其盐 式中R ,R ,X,Q及n各同上 , 与如下式化合物或其盐仿制法(a)反应 式中R 为羟基之保护基, 而得如下式化合物或其制药容许盐 式中R ,R ,Q及n各同上,或 (c)令如下式化合物或其盐 式中R ,R ,Q及n各同上, R 为含氮不饱和杂环N-氧化 物基,此可取代以卤素,低烷基,低 烷氧基,羧基,羧基之衍生基,羟基 , 啶基,胺基,低烷胺基, 啶胺 基,芳胺基,醯胺基,N-低烷基- N-醯胺基,胍基或任意以低烷氧基 取代之芳低烷胺基,以用于化学还原 之还原剂如金属[如锡,锌,铁等] ,这种金属及/或金属化合物[如氯 化铬,乙酸铬等]及有机或无机酸[ 如甲酸,乙酸,丙酸,三氟乙酸,对 甲苯磺酸,盐酸,氢溴酸等]之组合 ,金属氢化物化合物如氢化铝化合物 [如氢化锂铝,氢化钠铝,氢化铝, 氢化锂三甲氧基铝,氢化锂三第三丁 氧基铝等],硼氢化合物[如硼氢化 钠,硼氢化锂,氰基硼氢化钠,硼氢 化四甲基胺,硼氢,乙硼烷等],磷 化合物[如三氯化磷,三溴化磷,三 苯磷,三乙磷等]等,或以用于触媒 还原之触媒,诸如铂触媒[如铂板, 海棉铂,铂黑,胶状铂,氧化铂,铂 线等],钯触媒[海棉钯,钯黑,氧 化钯,披钯碳,胶状钯,披钯硫酸钡 披钯碳酸钡等],镍触媒[如还原镍 ,氧化镍,阮来镍等],钴触媒[如 还原钴,阮来钴等],铁触媒[如还 原铁,阮来铁等],铜触媒[如还原 铜,阮来酮,Ullman 铜等]等,在 溶剂中如水,醇[如甲醇,乙醇,丙 醇等]或任何其他习用有机溶剂,如 乙醚,二 烷,四氢 喃等,或其混 液,或用于化学还原之上述液体酸, 如冷却-加温下之稍缓和攸件下还原 ,而得如下式化合物或其制孳容许盐 式中R ,R ,Q及n各同上, R 为含氮不饱和杂环基,此可 取代以卤素,低烷基,低烷氧基,羧 基,羧基之衍生基,羟基 啶基, 胺基,低烷胺基, 啶胺基,芳胺基 ,醯胺基,N-低烷基-N-醯胺基 ,胍基或任意以低烷氧基取代之芳低 烷胺基,或 (d)将如下式化合物或其盐 式中R 及R 各同上, R 为氢或低烷基, 以如用于脂族羰基之卤化作用之 卤化剂,诸如卤素[如氯,溴,碘等 ],磺醯卤[如磺醯氯,磺醯溴等] ,N-卤丁二醯亚胺[如N-氯丁二 醯亚胺,N-溴丁二酸亚胺等],过 卤化 啶 氢卤酸盐[如过溴化 啶 氢溴酸盐,过氯化 啶 盐酸盐等 ],季铵过卤化物[如过溴化苯三甲 基铵等]。w-三卤苯乙酮[如w- 三溴苯乙酮等],溴化铜或钾,氧氯 化硒等在习用溶剂,如氯仿,二氯甲 烷,四氯化碳,乙酸,卤化氢[如溴 化氢,氯化氢等]与乙酸,水 二甲 基甲醯胺等在室温,加温或加热下卤 化, 而得如下式化合物或其制药容许盐 式中R ,R ,R 及X各同上, 或 (e)令如下式化合物或其盐 式中R ,R ,R 及X各同上, 与如下式化合物或其盐 在习用溶剂,如水,甲醇,乙醇,四 氢 喃,乙 ,1,2.二甲氧基乙 烷,二氯甲烷,氯仿,二甲基乙醯胺 ,二甲基甲醯胺,二甲亚 或任何其 他有机溶剂中在室温或加温或加热下 反应, 式中Z与邻近之C=N基共形成可含 追加N及/或S原子之不饱和杂环, R 为氢,胺基,低烷基或卤素, 而得如下式化合物或其制药容许盐: 式中R ,R ,R ,R 及Z各 同上,或 (f)将如下式化物或其盐 式中R ,R ,R 及Z各同上, 仿制法(d)卤化, 而得如下式化合物或其制药容许盐 式中R ,R ,R ,Z及X同上 ,或 (g)将如下式化合物 式中R 同上,仿制法(d)卤化, 然后将反应产品与如下式化合物或其 盐 或 式中R 及R 各同上,仿制法(a)或 (b)反应 而得如下式化合物或其制药容许盐 式中R 及R 各同上,或 (h)令如下式化合物或其盐 式中R ,R ,R 及X各同上, 与如下式化合物或其盐 或 式中R 及R 各同上,仿制法(a)或 (b)反应 而得如下式化合物或其制药容许盐 式中R ,R 及R 各同上,或 (i)将如下式化合物其盐 式中R ,R ,Q及n各同上, R 为被保护羧基, 用酸如无机酸[如盐酸,氢溴酸 ,硫酸等],有机酸[如甲酸,乙酸 ,三氟乙酸,丙酸.苯磺酸.对甲苯 磺酸等],酸性离子交换树脂等,或 用硷如无机硷,如硷金属或硷土金属 之氢氧化物,碳酸盐或重碳酸盐[如 氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸 钾,碳酸锂,重碳酸钠,氢氧化钙, 氢氧化镁等],氢氧化铵等;有机硷 ,如上述金属之烷氧化物或苯氧化物 [如乙醇钠,甲醇钠,酚锂等],胺 如单,二或三烷胺[如甲胺,乙胺, 丙胺,异丙胺,丁胺,N,N-二甲 基-1,3-丙二胺,三甲胺,三乙 胺等],未取代,单或二取代芳基胺 [如苯胺,N-甲基苯胺,N,N- 二甲基苯胺等],杂环硷[如 咯啶 ,吗福 ,N-甲基吗福 ,N-甲 基 啶,N,N -二甲基呕呕, 啶等],[ 如 ,甲 ,乙 等] 等;硷性离子交换树脂等,在溶剂诸 如水,亲水性溶剂,如醇[如甲醇, 乙醇,丙醇等],丙酮,N,N-二 甲基甲醯胺,四氢 喃,二 烷,二 甲亚 等或其混液,其他疏水性溶剂 ,如苯,二乙醚等(若用于此反应之 酸或硷为液体,则亦可当作溶剂), 在室温,加温或加热下水解。 而得如兀式化合物或其制药容许盐, 式中R ,R ,Q及n各同上,或 (j)将如下式化合物或其在羧基之反应 性衍生物或其盐 式中R ,R ,Q及n各同上, 用氨或胺或其在胺基之反应性衍生物 或其盐等,例如由胺与羰基化合物反 应而成之许夫氏硷型亚胺基或其互变 异构烯胺型异构物,由胺与如三甲基 甲矽烷基乙醯胺,双(三甲基甲矽烷 基)乙醯胺等甲矽烷基化合物反应而 成之甲矽烷基衍生物,由胺与三氯化 磷或光气反应而成之衍生物等,在如 下列习用溶剂:水,丙酮,二 烷, 氯仿,二氯甲烷,二氯乙烷,四氢 喃.乙酸乙酯,N,N-二甲基甲醯 胺, 啶或任何其他有机溶剂,在冷 却,室温,加温或加热下予以醯胺化 , 而得如下式化合物或其制药容许盐, 式中R ,R ,Q及n各同上, R 为取代或未取代胺甲醯,或 (k)将如下式化合物或其盐 式中R ,R ,Q及n各同上, 用脱水剂如 [如乙 ,三氟乙 , 苯甲 等],磷化合物[如五氧化二 磷,五氯化磷,氧氯化磷等],亚磺 醯氯,甲苯磺醯氯,二环己基碳化二 亚胺等在硷如 啶,三乙胺,N-甲 基吗福 ,N,N-二甲基苯胺等之 存在之如二氯甲烷,氯仿,四氯化碳 ,苯,二甲基甲醯胺或其他有机溶剂 中在冷却,室温,加温或加热下脱水 ,而得如下式化合物或其制药容许盐 式中R ,R ,Q及n各同上,或(1)将如下式化合物或其在 羧基之反应 性衍生物或其盐 式中R 及R 各同上,仿制法(c)还 原, 而得如下式化合物或其制药容许盐 式中R 及R 各同上,或 (m)将如下化式化合物或其盐 式中R 及R 各同上,仿制法(c)还 原, 而得如下式化合物或其制药容许盐 式中R 及R 各同上,或 (n)令如下式化合物或其盐 式中R 及R 各同上, 与如下式化合物反应 式中R 为氢或低烷基, R为氢,低烷基,低烷氧羰基 , 啶基或氰基,在如苯,甲苯,己 烷,庚烷,二氯甲烷,四氢 喃,水 或其混液中在冷却,室温或加温下反 应, 而得如下式化合物或其制药容许盐, 式中R ,R ,R 及R 各同上 ,或 (o)令如下式化合物或其盐 式中R 及R 各同上, 与羟胺或其盐在溶剂如甲醇,乙醇, 丙醇,四氯 喃,二 烷。二甲基甲 醯胺或任何其他有机溶剂中在室温, 加温或加热下反应,而得如下式化合 物或其制药容许盐 式中R ,R 各同上,或 (p)将如下式化合物或其盐 式中R 及R 各同上,用卤化剂, 例如亚磺醯卤[如亚磺醯氯,亚磺醯 溴等],卤化氢[如氯化氢,溴化氢 等],卤化磷[如三溴化磷,三氯化 磷,五氯化磷等]等在有或无溶剂如 氯仿,二氯甲烷,四氯化碳,苯,甲 苯或任何其他有机溶剂之存在下在室 温,加温或加热下卤化,而得如下式 化合物或其制药容许盐 式中R ,R 及X各同上,或 (q)令如下式化合物或其盐 式中R ,R 及X各同上,与如下 式化合物或其盐呈应 式中R 为低烷基, 在溶剂,如甲醇,乙醇,丙醇,丙醇 ,四氢 喃,二 烷,二甲基甲醯胺 或任何其他有机溶剂中,常在室温, 加温或加热下反应, 而得如下式化合物或其制药容许盐, 式中R ,R 及R 各同上,或 (r)令如下式化合物或其在羧基之反应 性衍生物或其盐 式中R 及R 各同上,与如下式化 合物或其在胺基之反应性衍生物或其 盐仿制法(j)反应 而得如下式化合物或其盐 式中R ,R ,R 及R 各同上 ,然后将此化合物或其盐用环脱水剂 ,如磷化合物[如氧氯化磷,五氧化 二磷,五氯化磷,聚磷酸,聚磷酸酯 等],无水氯化锌等在溶剂如氯仿, 苯,甲苯,二甲苯,硝基苯, 满或 任何其他有机沿剂中予以成环脱水而 得如下式化合物或其制药容许盐 式中R ,R ,R 及R 各同上 ,或 (s)将如下式化合物或其在胺基之反应 性衍生物或其盐 式中R ,R ,Q及n各同上, R 为氢或低烷基,仿制法(j)予 以醯化, 而得如下式化合物或其制药容许盐 式中R ,R ,Q及n各同上, R 为醯胺基或N-低烷基-N -醯胺基,或 (t)将如下式化合物或其盐 式中R ,R ,R ,Q及n各同 上, 用如水解等常法在酸如无机酸[如盐 酸,氢溴酸,硫酸等],有机酸[如 甲酸,乙酸,三氟乙酸,丙酸,苯磺 酸,对甲苯磺酸等],酸性离子交换 树脂等之存在下在如水,甲醇,乙醇 ,丙醇,第三丁醇,四氢 喃,N, N-二甲基甲醯胺,二 烷或其混液 等及上述酸为液体者等溶剂中,常在 冷却,室温或加热予以去醯化, 而得如下式化合物或其制药容许盐 式中R ,R ,R ,Q及n各同 上,或 (u)将如下式化合物或其盐依下列方法 去胺化 式中R ,R ,Q及n各同上, 方法A 将化合物[Iza]之重氮 盐在 如水,乙酸,丙酸,四氢 喃,乙醇 ,二 烷,二甲基甲醯胺等习用溶剂 中用还原剂如酸式亚磷酸,硼氢化钠 ,甲醛, ,乙醇,金属锌等在冷却 或室温下还原。 方法B 将化合物[Iza]在如四氢 喃 ,乙酸,丙酸,二 烷,乙醇,二甲 基甲醯胺等溶剂中,用如亚硝酸异戊 酯,亚硝酸戊酯等亚硝酸酯在加热下 予以去胺化 而得如下式化合物或其制药容许盐 式中R ,R ,Q及n各同上。2.依申请专利范围第1项之 制法,其中 R 为低烷基,羧基,羧基之衍 生基,羟甲基,卤甲基,低烷硫甲基 ,羟亚胺甲基或可被低烷氧羰基, 啶基或氰基取代之烯基, R 为氢,羟基, 啶基,胺基 ,低烷胺基, 啶胺基,芳胺基,醯 胺基,N-低烷基-N-醯胺基,任 意以二甲胺基亚甲基取代之胍基,或 任意以低烷氧基取代之芳低烷胺基, R 为低烷基,卤低烷基或含氮不饱 和杂环基,此可取代以卤素,低烷基 ,低烷氧基,胺基,低烷胺基,胍基 或N-氧化物。3.如申请专利范围第2项之制法,其中 R 为低烷基,羧基之衍生基, 或可被低烷氧羰基, 啶基或氰基取 代之烯基, R 为羟基, 啶基,胺基,低 烷胺基, 啶胺基,芳胺基,N-低 烷基-N-醯胺基,任意以二甲胺亚 甲基取代之胍基,或以低烷氧基任意 取代之芳低烷胺基, R 为可取代以卤素,低烷基, 低烷氧基,胺基,低烷胺基或胍基之 含氮不饱和杂环基。4.如申请专利范围第3项之制 法,其中 R 为低烷基或酯化羧基, R 为胺基,低烷胺基或任意以 二甲胺亚甲基取代之胍基, R 为 啶基, 唑基或咪唑骈 [1,2,a] 啶基,而这些基可 取代以卤素,低烷基,胺基,低烷胺 基或胍基。5.如申请专利范围第4项之制法,其中 R 为低烷基,n为0。6.依申请专利范围第5项之制法, 其中 R 为任意以二甲胺亚甲基取代之胍 基。7.依申请专利范围第6项之制法,其中 R 为 啶基。8.依申请专利范围第7项之制法,以制 造2-胍基-4-甲基-5-(4- 啶基) 唑。9.依申请专利范围第7项之制法,以制 造2-胍基-4-甲基-5-(3- 啶基) 唑。10.依申请专利范围第5项之制法,其中 R 为胺基。11.依申请专利范围第10项之制法,其中 R 为 啶基。12.依申请专利范围第11项之制法,以制 造2-胺基-4-丙基-5-(4- 啶基) 唑。13.依申请专利范围第11项之制法,以制 造2-胺基-3-甲基-5-(4- 啶基) 唑。14.依申请专利范围第5项之制法,其中 R 为低烷胺基。15.依申请专利范围第14项之制法, 其中 R 为咪唑骈 1,2-a 啶基 或任意以胍基取代之 唑基。16.依申请专利范围第 15项之制法,以制 造2-(2-甲胺基-4-甲基 唑 -5-基)咪唑骈 1,2-a 啶。17.依申请专利范围第15项之制法,以制 造2-甲胺基-4-甲基-5-(2 -胍基 唑-4-基) 唑。18.如下式新颖化合物及其制药 容许盐: 式中R 为低烷基,羧基,羧基之衍 生基,羟甲基,卤甲基,低烷硫甲基 ,羟亚胺甲基或可低被烷氧羰基, 啶基或氰取代之烯基, R 为氢,羟基,低烷基, 啶 基,胺基,低烷胺基, 啶胺基,芳 胺基,醯胺基,N-低烷基-N-醯 胺基,任意以二甲胺亚甲基取代之胍 基,或任意以低烷氧基取代之芳低烷 胺基, R 为低烷基,卤低烷基或可被 卤素,低烷基,低烷氧基,羧基,羧 基之衍生基,羟基, 啶基,胺基, 低烷胺基, 啶胺基,芳胺基,醯胺 基,N-低烷基-N-醯胺基,胍基 ,N-氧化物化或任意以低氧基取代 之芳低烷胺基等所取代之含氮不饱和 杂环基, Q为-CO-, n为0或1, 但若R 为低烷基,n为1,R 及 R 均为低烷基,则R 为低烷基, 啶基,胺基,低烷胺基, 啶胺基 ,芳胺基,醯胺基,N-低烷基-N -醯胺基,任意以二甲胺亚甲基取代 之胍基,或任意以低烷氧基取代之芳 低烷胺基;若R 为低烷基而R 为 卤低烷基,则n为1。19.如申请专利范围第18项之化 合物,其 中 R 为低烷基,羧基,羧基之衍 生基,羟甲基,卤甲基,低烷硫甲基 ,羧亚胺甲基或可被低烷氧羰基, 啶基或氰基取代之烯基, R 为氢,羟基, 啶基,胺基 ,低烷胺基, 啶胺基,芳胺基,醯 胺基,N-低烷基-N-醯胺基,任 意以二甲胺基亚甲基取代之胍基,或 任意以低烷氧基取代之芳低烷胺基, R 为低烷基,卤低烷基或含氮 不饱和杂环基,此可取代以卤素,低 烷基,低烷氧基,胺基,低烷胺基, 胍基或N-氧化物。20.如申请专利范围第19项之化合 物,其 中 R 为低烷基,羧基之衍生物, 或可被低烷氧羰基, 啶基或氰基取 代之烯基, R 为羟基, 啶基,胺基,低 烷胺基, 啶胺基,芳胺基,N-低 烷基-N-醯胺基,任意以二甲胺亚 甲基取代之胍基,或以低烷氧基任意 取代之芳低烷胺基, R 为可取代以卤素,低烷基, 低烷氧基,胺基,低烷胺基或胍基之 含氮不饱和杂环基。21.如申请专利范围第20项之 化合物,其 中 R 为低烷基或酯化羧基, R 为胺基,低烷胺基或任意以 二甲胺亚甲基取代之胍基, R 为 啶基, 唑基或咪唑骈 [1,2-a] 啶基,而这些基可 取代以卤素,低烷基,胺基,低烷胺 基或胍基。22.如申请专利范围第21项之化合物,其 中R 为低烷基,n为0。23.依申请专利范围第22项之化 合物,其 中R 为任意以二甲胺亚甲基取代之 胍基。24.依申请专利范围第23项之化合物,其 中R 为 啶基。25.依申请专利范围第24项之化合物, 即 2-胍基-4-甲基-5-(4- 啶基) 唑。26.依申请专利范围第24项之化合物,即 2-胍基-4-甲基-5-(3- 啶基) 唑。27.依申请专利范围第22项之化合物,其 中R 为胺基。28.依申请专利范围第27项之化合物, 其 中R 为 啶基。29.依申请专利范围第28项之化合物, 即 2-胺基-4-丙基-5-(4- 啶基) 唑。30.依申请专利范围第28项之化合物,即 2-胺基-3-甲基-5-(4- 啶基) 唑。31.依申请专利范围第22项之化合物,其 中R 为低烷胺基。32.依申请专利范围第31项之化合 物,其 中R 为咪唑骈 1,2-a 啶 基或任意以胍基取代之 唑基。33.依申请专利范围 第32项之化合物,即 2-(2-甲胺基-4-甲基 唑- 5-基)咪唑骈 1,2-a 啶 。34.依申请专利范围第32项之化合物,即 2-甲胺基-4-甲基-5-(2- 胍基 唑-4-基) 唑。35.一种制药组成物,内含当作有 效成份 之如申请专利范围第18项之化合物, 配合制药容许之实质上无毒之载体或 赋形剂。