氮杂苯并呋喃基化合物及使用方法

摘要

本发明涉及具有抗癌和/或抗炎活性的式I的氮杂苯并呋喃基化合物，更具体地涉及抑制MEK激酶活性的氮杂苯并呋喃基化合物。本发明提供了可用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病或治疗炎性疾病的组合物和方法。本发明还涉及使用所述化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。

主权项

1.式I的化合物或其溶剂化物或盐：其中Z¹为CR¹或N；Z²为CR²或N；Z³为CR³或N；Z⁴为CR⁴或N；其中Z¹、Z²、Z³和Z⁴中的一个或两个为N；R¹、R²、R³和R⁴独立选自H、卤素、CN、CF₃、-OCF₃、-NO₂、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(＝Y)R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(＝Y)OR¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(＝Y)NR¹¹R¹²、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹²、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nSR¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(＝Y)R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(＝Y)OR¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹³C(＝Y)NR¹¹R¹²、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(＝Y)R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(＝Y)OR¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(＝Y)NR¹¹R¹²、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOS(O)₂(OR¹¹)、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOP(＝Y)(OR¹¹)(OR¹²)、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOP(OR¹¹)(OR¹²)、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹¹R¹²、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)(OR¹¹)、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂(OR¹¹)、-(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(＝Y)R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(＝Y)OR¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(＝Y)NR¹¹R¹²、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；W为R⁵和R⁶独立选自H或C₁-C₁₂烷基；X¹选自R¹¹、-OR¹¹、-NR¹¹R¹²、-S(O)R¹¹和-S(O)₂R¹¹；当X¹为R¹¹或-OR¹¹时，-R⁵和X¹中的R¹¹或者-R⁵和X¹中的-OR¹¹任选与它们所连接的氮原子连在一起形成具有选自O、S和N的0-2个额外杂原子的4-7元饱和或不饱和环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF₃、-OCF₃、-NO₂、氧代、-Si(C₁-C₆烷基)₃、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)OR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_n-SR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(＝Y’)R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(＝Y’)OR¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁸C(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(＝Y’)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(＝Y’)OR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nOS(O)₂(OR¹⁶)、-(CR¹⁹R²⁰)_nOP(＝Y’)(OR¹⁶)(OR¹⁷)、-(CR¹⁹R²⁰)_nOP(OR¹⁶)(OR¹⁷)、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)(OR¹⁶)、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂(OR¹⁶)、-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(＝Y’)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(＝Y’)OR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷和R²¹；X²选自碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；R¹¹、R¹²和R¹³独立为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮一起形成具有选自O、S和N的0-2个杂原子的3-8元饱和环、不饱和环或芳环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF₃、-OCF₃、-NO₂、C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-O(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-SO₂(C₁-C₆烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、-NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)SO₂(C₁-C₆烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₆烷基)、-SO₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)O(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)O(C₁-C₆烷基)和-N(C₁-C₆烷基)C(O)O(C₁-C₆烷基)；R¹⁴和R¹⁵独立选自H、C₁-C₁₂烷基、芳基、碳环基、杂环基和杂芳基；Y独立为O、NR¹¹或S；其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X¹、X²、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵中的每个所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选被独立选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF₃、-OCF₃、-NO₂、氧代、-Si(C₁-C₆烷基)₃、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)OR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_n-SR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(＝Y’)R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(＝Y’)OR¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁸C(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(＝Y’)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(＝Y’)OR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nOS(O)₂(OR¹⁶)、-(CR¹⁹R²⁰)_nOP(＝Y’)(OR¹⁶)(OR¹⁷)、-(CR¹⁹R²⁰)_nOP(OR¹⁶)(OR¹⁷)、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)(OR¹⁶)、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂(OR¹⁶)、-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(＝Y’)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(＝Y’)OR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷和R²¹；每个R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、-OCF₃、CF₃、-NO₂、C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-O(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-SO₂(C₁-C₆烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、-NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)SO₂(C₁-C₆烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₆烷基)、-SO₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)O(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)O(C₁-C₆烷基)和-N(C₁-C₆烷基)C(O)O(C₁-C₆烷基)；或R¹⁶和R¹⁷与它们所连接的氮一起形成具有选自O、S和N的0-2个杂原子的3-8元饱和环、不饱和环或芳环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、-OCF₃、CF₃、-NO₂、C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-O(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-SO₂(C₁-C₆烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、-NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)SO₂(C₁-C₆烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₆烷基)、-SO₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)O(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)O(C₁-C₆烷基)和-N(C₁-C₆烷基)C(O)O(C₁-C₆烷基)；R¹⁹和R²⁰独立选自H、C₁-C₁₂烷基、芳基-(CH₂)_n-、碳环基-(CH₂)_n-、杂环基-(CH₂)_n-和杂芳基-(CH₂)_n-；R²¹为C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R²¹中的每个成员任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、氧代、CN、-OCF₃、CF₃、-NO₂、C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-O(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-SO₂(C₁-C₆烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、-NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)SO₂(C₁-C₆烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₆烷基)、-SO₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)O(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)O(C₁-C₆烷基)和-N(C₁-C₆烷基)C(O)O(C₁-C₆烷基)；每个Y’独立为O、NR²²或S；R²²为H或C₁-C₁₂烷基；以及m和n独立选自0、1、2、3、4、5或6。