作为ORL-1配体的杂环取代的哌啶,申请号CN200880002219.8-传众专利搜索

发明名称	作为ORL-1配体的杂环取代的哌啶
摘要	本发明涉及杂环取代的哌啶化合物、包含有效量的杂环取代的哌啶化合物的组合物和包括将有效量的杂环取代的哌啶化合物施用于有需要的动物以预防或治疗病症例如疼痛的方法。
申请公布号	CN101595100A	申请公布日期	2009.12.02
申请号	CN200880002219.8	申请日期	2008.01.15
申请人	普渡制药公司;盐野义制药株式会社	发明人	马场良泰;凯文·C·布朗;R·理查德·戈林;津野真树
分类号	C07D401/04(2006.01)I;C07D451/14(2006.01)I;C07D471/04(2006.01)I;C07D471/08(2006.01)I;A61K31/498(2006.01)I;A61P25/04(2006.01)I	主分类号	C07D401/04(2006.01)I
代理机构	北京集佳知识产权代理有限公司	代理人	刘晓东;王春伟
主权项	1.式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物：<img file="A2008800022190002C1.GIF" wi="326" he="695" />其中：每个R<sub>2</sub>独立地选自：(a)-卤素、-CN、-NO<sub>2</sub>、-OT<sub>3</sub>、-C(O)T<sub>3</sub>、-C(O)OT<sub>3</sub>、-C(O)N(T<sub>1</sub>)(T<sub>2</sub>)、-S(O)<sub>3</sub>H、-S(O)T<sub>3</sub>、-S(O)<sub>2</sub>T<sub>3</sub>、-S(O)<sub>2</sub>N(T<sub>1</sub>)(T<sub>2</sub>)、-N(T<sub>1</sub>)(T<sub>2</sub>)、-N(T<sub>3</sub>)C(O)T<sub>3</sub>、-N(T<sub>3</sub>)C(O)N(T<sub>1</sub>)(T<sub>2</sub>)、-N(T<sub>3</sub>)S(O)<sub>2</sub>T<sub>3</sub>、或-N(T<sub>3</sub>)S(O)<sub>2</sub>N(T<sub>1</sub>)(T<sub>2</sub>)；或者(b)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、-(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)双环烷基、-(C<sub>8</sub>-C<sub>20</sub>)三环烷基、-(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)环烯基、-(C<sub>7</sub>-C<sub>14</sub>)双环烯基、-(C<sub>8</sub>-C<sub>20</sub>)三环烯基、-(5元或6元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R<sub>8</sub>基团所取代；或者(c)-苯基、-萘基、-(C<sub>14</sub>)芳基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R<sub>7</sub>基团所取代；a是选自0、1或2的整数；R<sub>3</sub>选自：(a)-H；或者(b)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基、-O(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-O(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基、-O(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烯基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷氧基、-(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)双环烷基、-(C<sub>8</sub>-C<sub>20</sub>)三环烷基、-(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)环烯基、-(C<sub>7</sub>-C<sub>14</sub>)双环烯基、-(C<sub>8</sub>-C<sub>20</sub>)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R<sub>8</sub>基团所取代；或者(c)-苯基、-萘基、-(C<sub>14</sub>)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R<sub>7</sub>基团所取代；或者(d)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基(＝O)W<sub>1</sub>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基(＝NH)W<sub>1</sub>、-C(O)OV<sub>1</sub>、-C(O)N(V<sub>1</sub>)<sub>2</sub>、-S(O)<sub>2</sub>N(V<sub>1</sub>)<sub>2</sub>、或-S(O)<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基；或者(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基：-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烯基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷氧基、-(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)双环烷基、-(C<sub>8</sub>-C<sub>20</sub>)三环烷基、-(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)环烯基、-(C<sub>7</sub>-C<sub>14</sub>)双环烯基、-(C<sub>8</sub>-C<sub>20</sub>)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环、-苯基、-萘基、-(C<sub>14</sub>)芳基、或-(5元至10元)杂芳基；或者(f)被选自-N(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>、-S(O)<sub>2</sub>N(V<sub>1</sub>)<sub>2</sub>、-N(R<sub>9</sub>)C(O)W<sub>1</sub>、-N(R<sub>9</sub>)S(O)<sub>2</sub>W<sub>1</sub>、和-C(O)N(V<sub>1</sub>)<sub>2</sub>的取代基取代的-(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>)烷基；每个W<sub>1</sub>独立地选自：(a)-H、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、-O(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷氧基、-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH、-N(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>；或者(b)任选地被1、2或3个独立选择的-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基取代的-(5元或6元)杂芳基；每个V<sub>1</sub>独立地选自-H、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、-苯基或-苄基；每个Y独立地选自O或S；A和B独立地选自：(a)-H、-CN、-C(O)OT<sub>3</sub>、-C(O)N(T)<sub>1</sub>(T<sub>2</sub>)、-(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)环烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)环烷氧基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基或-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基，所述-(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)环烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)环烷氧基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基或-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-N(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>、＝NR<sub>6</sub>、-C(O)OT<sub>3</sub>、-C(O)N(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>、-N(R<sub>6</sub>)C(O)R<sub>9</sub>和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或(b)A-B一起形成(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R<sub>8</sub>基团所取代，所述桥在(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；或(c)A-B一起形成-CH<sub>2</sub>-N(R<sub>a</sub>)-CH<sub>2</sub>-桥、<img file="A2008800022190004C1.GIF" wi="462" he="266" />桥、或<img file="A2008800022190004C2.GIF" wi="460" he="264" />桥；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；R<sub>a</sub>选自-H、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、-CH<sub>2</sub>-C(O)-R<sub>c</sub>、-(CH<sub>2</sub>)-C(O)-OR<sub>c</sub>、-(CH<sub>2</sub>)-C(O)-N(R<sub>c</sub>)<sub>2</sub>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-R<sub>c</sub>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-S(O)<sub>2</sub>-N(R<sub>c</sub>)<sub>2</sub>、R<sub>c</sub>、或-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-N(R<sub>c</sub>)S(O)<sub>2</sub>-R<sub>c</sub>；R<sub>b</sub>选自：(a)-H、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、-(3元至7元)杂环、-N(R<sub>c</sub>)<sub>2</sub>、-N(R<sub>c</sub>)-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、或-N(R<sub>c</sub>)-(3元至7元)杂环；或者(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R<sub>7</sub>基团所取代；或者(c)-N(R<sub>c</sub>)-苯基、-N(R<sub>c</sub>)-萘基、-N(R<sub>c</sub>)-(C<sub>14</sub>)芳基、或-N(R<sub>c</sub>)-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R<sub>7</sub>基团所取代；每个R<sub>c</sub>独立地选自-H或-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基；C选自-H、-卤素、-CN、-OT<sub>3</sub>、-C(O)OT<sub>3</sub>、-C(O)N(T)<sub>1</sub>(T<sub>2</sub>)、-(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)环烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)环烷氧基、-N(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>、-N(R<sub>6</sub>)C(O)R<sub>9</sub>、-NR<sub>6</sub>SO<sub>2</sub>N(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>、-NR<sub>6</sub>-C(＝NR<sub>6</sub>)N(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基、或-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基，所述-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基或-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-N(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>、＝NR<sub>6</sub>、-C(O)OT<sub>3</sub>、-C(O)N(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>、-N(R<sub>6</sub>)C(O)R<sub>9</sub>和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3个独立选择的-卤素所取代；哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在或不存在键，当虚线表示存在键时，D不存在，否则D为：(a)-H、-CN、-C(O)OT<sub>3</sub>、或-C(O)N(T<sub>1</sub>)(T<sub>2</sub>)；或者(b)-(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)烷基，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R<sub>8</sub>基团所取代，任选地其中除与所述哌啶或桥连的哌啶中心环直接键合的碳原子之外的任意D基团碳原子独立地被O或S替代；或(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R<sub>7</sub>基团所取代；Z是键；R<sub>1</sub>选自：<img file="A2008800022190005C1.GIF" wi="1506" he="482" />m是选自0、1、2、3、4、5、6或7的整数；e和f各自是独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；j和k各自是独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；每个T<sub>1</sub>、T<sub>2</sub>和T<sub>3</sub>独立地为-H或-(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)烷基，所述-(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)烷基是未取代的或被1、2或3个独立选择的R<sub>8</sub>基团所取代，任选地在所述-(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)烷基中任意碳原子独立地被O或S替代，或者T<sub>1</sub>和T<sub>2</sub>可一起形成5元至8元环，其中所述环中的原子数目包括T<sub>1</sub>和T<sub>2</sub>所键合的氮原子，所述5元至8元环是未取代的或被1、2或3个独立选择的R<sub>8</sub>基团所取代，任选地所述5元至8元环中的任意碳原子独立地被O或S替代；每个R<sub>6</sub>独立地选自-H、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、或-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R<sub>6</sub>基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；每个R<sub>7</sub>独立地选自-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基、-OR<sub>9</sub>、-SR<sub>9</sub>、-C(卤素)<sub>3</sub>、-CH(卤素)<sub>2</sub>、-CH<sub>2</sub>(卤素)、-CN、-卤素、-N<sub>3</sub>、-NO<sub>2</sub>、-CH＝NR<sub>9</sub>、-NR<sub>9</sub>OH、-C(O)OR<sub>9</sub>、-OC(O)R<sub>9</sub>、-OC(O)OR<sub>9</sub>、-S(O)R<sub>9</sub>、或-S(O)<sub>2</sub>R<sub>9</sub>；每个R<sub>8</sub>独立地选自-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基、-OR<sub>9</sub>、-SR<sub>9</sub>、-C(卤素)<sub>3</sub>、-CH(卤素)<sub>2</sub>、-CH<sub>2</sub>(卤素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-卤素、-N<sub>3</sub>、-NO<sub>2</sub>、-CH＝NR<sub>9</sub>、-NR<sub>9</sub>OH、-C(O)OR<sub>9</sub>、-OC(O)R<sub>9</sub>、-OC(O)OR<sub>9</sub>、-S(O)R<sub>9</sub>、或-S(O)<sub>2</sub>R<sub>9</sub>；每个R<sub>9</sub>独立地选自-H、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基、-(C<sub>5</sub>-C<sub>8</sub>)环烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)杂环、-C(卤素)<sub>3</sub>、-CH(卤素)<sub>2</sub>、或-CH<sub>2</sub>(卤素)；每个p是独立地选自0或1的整数；R<sub>11</sub>选自-H、-C(O)OR<sub>9</sub>、-C(O)N(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>或-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、-N(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>、-C(O)OR<sub>9</sub>、或-C(O)N(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>所取代；以及每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br或-I。
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