制备高纯度4a,5,9,10,11,12,-六氢-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂及其衍生物的方法

摘要

本发明涉及用来制备高纯度加兰他敏或高纯度加兰他敏衍生物的方法，其中起始于外消旋溴化那维啶，其在钯催化下脱溴。在此本发明重点是反应混合物的处理，其在氧气或过氧化物存在下进行，从而将钯催化剂转化为不溶的、易于分离的形式。进一步的反应通过将对映体纯的那维啶还原为对映体纯的加兰他敏来进行，随即烷基化或脱烷基化，从而实现环氮原子上的相应取代反应。通过进一步纯化如重结晶，达到低于5ppm的钯残留份额，从而使得能够直接用作制药原料。

主权项

1.制备高纯度的通式I和II的4a，5，9，10，11，12，-六氢-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂及其衍生物或它们的盐的方法，其中R₁选自下组：氢，羟基，烷氧基，低级烷基，其任选地被至少一个卤素取代，低级烯基，低级炔基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，甲酰基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳烷基磺酰基，芳基磺酰基，并且其中R₂选自下组：氢，甲酰基，烷基，烯基，芳基，芳烷基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基和芳烷基磺酰基，且其中Z^-是药学上可接受的有机酸的阴离子或者是无机阴离子，其特征在于，在反应步骤1中将外消旋溴化那维啶(III)用醋酸钯(II)和三苯基膦来脱溴，在反应步骤2中将包含外消旋那维啶(IV)的反应混合物在氧气接触的情况下进行处理并转化为对映体纯的那维啶(V)，并且其中在反应步骤3中通过还原获得R₁等于CH₃的通式(I)的对映体纯的加兰他敏，并且在反应步骤4中通过烷基化或脱烷基化获得通式(I)的化合物，或者在反应步骤4′中通过烷基化和脱烷基化以及后续成盐获得通式(II)的化合物。