用以制造微溶性硷式肽络合物之无菌悬浮液之方法，微溶性硷式肽络合物之无菌悬浮液，含有彼之药学调合物，及彼作为药物之用途

摘要

本发明提供用以制造微溶性硷式肽络合物之无菌悬浮液之新颖方法。本发明进一步提供用以制造微溶性硷式肽络合物之无菌冻乾物质之新颖方法。另外，本发明提供用以制造适合供非经肠胃道投服之微溶性硷式肽络合物之无菌悬浮液的新颖方法。本发明更提供微溶性硷式肽络合物之无菌悬浮液和无菌冻乾物质，以及含彼之药学调合物。本发明提供之无菌悬浮液、无菌冻乾物质及含彼之药学调合物特别适合用于非经肠胃道之剂型中，以作为用于治疗及预防哺乳动物体内(尤其是人体内)之疾病和病理状态之药物。

主权项

一种用以制造微溶性硷式肽络合物之无菌悬浮液之方法，其包含在无菌条件下：a)i)将包含硷式肽之盐或络合物及脂族或芳族有机羧酸及/或其盐类之无菌溶液在溶剂或溶剂混合物中混合，选择性地加入增加溶解度及/或遏制凝集之添加剂，或ii)将在溶剂或溶剂混合物中之硷式肽之盐或络合物之无菌溶液与在溶剂或溶剂混合物中之脂族或芳族有机羧酸及/或其盐类之无菌溶液合并及混合，选择性地加入增加溶解度及/或遏制凝集之添加剂，b)经由混合及在一或多个步骤中加入稀释剂或稀释剂混合物来产生硷式肽与羧酸之微溶性硷式肽络合物的悬浮液，该络合物在最后加入稀释剂或稀释剂混合物后沈淀，c)当一边在连续方法或逐步分开方法中混合时，一边耗尽所产生之悬浮液中之溶剂或溶剂混合物、游离之非肽离子、过量羧酸及选择性地加入之增加溶解度及/或遏制凝集之添加剂，同时该悬浮液之液体含量减少，并选择性地在一或多个步骤中加入另外之稀释剂或稀释剂混合物，及d)当一边混合由此取得之无菌悬浮液时，一边加入微溶性硷式肽络合物、选择性的药学赋形剂、载剂及/或增体剂，其中该硷式肽为由2-50个天然及/或合成胺基酸所组成之肽，其包含一或多个硷式胺基酸及/或至少一个硷性基，并具有全然之硷式特征，较合适的为，该硷式肽为LHRH类似物，更合适的为：其系选自下列：LHRH超激动剂戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)和LHRH拮抗剂艾巴瑞克(abarelix)、安替肽(antide)、安沙林B(azalineB)、A-75998、西曲瑞克(cetrorelix)、狄嘉瑞克(degarelix)、地肽瑞里(detirelix)、欧沙瑞克(ozarelix)(D-63153)、加尼瑞克(ganirelix)、Nal-Glu拮抗剂、雷莫瑞克(remorelix)、RS-68439、替维瑞克(teverelix)，以及根据通式(I)之化合物的LHRH拮抗剂：其中n为数值3或4，R1为烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基，其中各基为未经取代或经取代，R2及R3彼此独立地各为氢原子、烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中各基为未经取代或经取代，其中该取代基依次可包含芳基或杂芳基，或者，-NR2R3为一种胺基酸基团，R4为具式(Ⅱ)之基团其中p为从1至4之整数，R5为氢或烷基且R6为未经取代或经取代之芳基或杂芳基，或者，R4为通式(Ⅲ)之环其中q为数值1或2，R7为氢原子或烷基，R8为氢原子或烷基且X为氧或硫原子，其中该芳基或杂芳基可被部分或完全氢化且对掌性碳原子可具有R或S组态，其中在各情形中之烷基为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第三丁基、2-乙基己基、十二烷基及十六烷基中；各芳基为选自苯基、萘基、菲基及芴基中；该杂芳基为选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、咪唑吡啶基、吲哚基、三唑基、四唑基、苯并咪唑基、喹啉基、2,5-二氯吡啶-3-基及呋喃基中；该经氢化之杂芳基为选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基及吡咯啶基中；该取代基为选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、第三丁基、氰基、硝基、羧酸、甲醯胺、羧酸甲酯、羧酸乙酯、三氟甲基、苯甲醯基、甲氧基、苄氧基、吡啶氧基、胺基、二甲胺基、异丙胺基、甲脒基及喹啉甲氧基中，根据通式(Ⅳ)之化合物的LHRH拮抗剂Ac-D-Nal(2)-D-(pCl)Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Xxx-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2(IV)其中D-Xxx为通式(Ⅴ)之胺基酸基团其中n、p、q、R4、R5、R6、R7、R8及X为如上所定义者，及根据下列通式(Ⅷ)之化合物的LHRH拮抗剂A-Xxx1-Xxx2-Xxx3-Xxx4-Xxx5-Xxx6-Xxx7-Xxx8-Xxx9-Xxx10-NH2(VIII)其中A为乙醯基或3-(4-氟苯基)丙醯基，Xxx1为D-Nal(1)或D-Nal(2)，Xxx2-Xxx3为D-Cpa-D-Pal(3)或单键，Xxx4为Ser，Xxx5为N-Me-Tyr，Xxx6为D-Cit、D-Hci或通式(Ⅸ)之D-胺基酸基团其中n为数值3或4，其中R1为具通式(X)之基团-(CH2)p-CO-NR2R3　(X)其中p为1至4之整数，R2为氢或烷基且R3为未经取代或经取代之芳基或杂芳基，且R1为3-胺基-1,2,4-三唑-5-羰基，或者，R1为通式(XI)之环其中q为数值1或2，R4为氢原子或烷基，R5为氢原子或烷基且X为氧或硫原子，Xxx7为Leu或Nle，Xxx8为Arg或Lys(IPr)，Xxx9为Pro且Xxx10为Ala或Sar，其中该脂族或芳族有机羧酸为包含2-30个碳原子之支链型或直链型、饱和或不饱和之脂族有机羧酸或为芳族有机羧酸，其中该芳族羧酸可包含一或多个芳环系，为稠合或非稠合的，且芳环系上可为经取代或未经取代，其中系使用水、乙醇、醋酸、甲醇、丙醇、异丙醇、正-丁醇、第三-丁醇、丙酮或甲基乙基酮作为溶剂，或使用二或多种上述溶剂之混合物作为溶剂混合物。