丝氨酸水解酶抑制剂

摘要

本发明提供了式(I)的苯并噁嗪酮化合物及包含该化合物的组合物。该化合物和组合物可用于抑制丝氨酸水解酶(包括中性粒细胞弹性蛋白酶)作用。在某些实施方式中，该化合物和组合物可用于预防、改善或治疗丝氨酸水解酶介导的疾病。

主权项

1.一种具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的衍生物，其中A为5-10元杂环基或杂芳基环，其通过该杂环基或杂芳基环的碳原子与苯并噁嗪核相连接；R²为卤代基、假卤代基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、NR^aR^b、-OR^c、-C(O)R^c或-S(O)_mR^c；R^a、R^b和R^c分别独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；R¹为-OR³、-SR³、-NO₂或NR⁴R⁵；每个R³独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；R⁴和R⁵选自如下：i)R⁴和R⁵分别独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，前提是R⁴或R⁵至少一个不是氢；或者ii)R⁴和R⁵与它们取代的氮原子共同形成5-10元取代或未取代的杂环基或杂芳基环，其中该取代基存在时选自一种或多种Q¹；m为0-2；各个n独立地为0至6；其前提是当A为3-吡啶基而R²为卤代基或甲基，则R¹不是2-苯氧基；R¹、R²、R³、R⁴和R⁵任选地被1、2、3或4个取代基所取代，该取代基分别独立地选自Q¹，其中Q¹是卤代基、假卤代基、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、聚卤代烷基、氨烷基、二氨基烷基、含有1至2个双键的烯基、含有1至2个三键的炔基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷氨基硫代羰基、芳氨基硫代羰基、氨基、氨烷基、烷基氨烷基、二烷基氨烷基、芳基氨烷基、二芳基氨烷基、烷基芳基氨烷基、烷氨基、二烷基氨基、卤代烷氨基、芳氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰氨基、烷氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、芳基羰氨基、芳基羰基氨烷基、芳氧基羰基氨烷基、芳氧基芳基羰氨基、芳氧基羰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代基、叠氮基、-N⁺R⁵¹R⁵²R⁵³、P(R⁵⁰)₂、P(＝O)(R⁵⁰)₂、OP(＝O)(R⁵⁰)₂、-NR⁶⁰C(＝O)R⁶³、二烷基膦酰基、烷芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羟基羰基烷硫基、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者两个Q¹基团，其取代1，2或1，3位置的原子，共同形成亚烃基二氧基(即-O-(CH₂)_y-O-)、硫代亚烃基氧基(即-S-(CH₂)_y-O-)或亚烃基二硫基(即-S-(CH₂)_y-S-)，其中y为1或2；或者两个Q¹基团，其取代相同的原子，共同形成亚烃基；且每个Q¹独立地为未取代或被一个、两个或三个分别独立选自Q²的取代基所取代；每个Q²独立地为卤代基、假卤代基、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、聚卤代烷基、氨烷基、二氨基烷基、含有1至2个双键的烯基、含有1至2个三键的炔基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、炔基烷氧基羰基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷氨基硫代羰基、芳氨基硫代羰基、氨基、氨烷基、烷基氨烷基、二烷基氨烷基、芳基氨烷基、二芳基氨烷基、烷基芳基氨烷基、烷氨基、二烷基氨基、卤代烷氨基、芳氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰氨基、烷氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、芳基羰氨基、芳基羰基氨烷基、芳氧基羰基氨烷基、芳氧基芳基羰氨基、芳氧基羰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代基、叠氮基、-N⁺R⁵¹R⁵²R⁵³、P(R⁵⁰)₂、P(＝O)(R⁵⁰)₂、OP(＝O)(R⁵⁰)₂、-NR⁶⁰C(＝O)R⁶³、二烷基膦酰基、烷芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羟基羰基烷硫基、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者两个Q²基团，其取代1，2或1，3位置的原子，共同形成亚烃基二氧基(即-O-(CH₂)_y-O-)、硫代亚烃基氧基(即-S-(CH₂)_y-O-)或亚烃基二硫基(即-S-(CH₂)_y-S-)，其中y为1或2；或者两个Q²基团，其取代相同的原子，共同形成亚烃基；每个Q³独立地选自卤代基、假卤代基、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、聚卤代烷基、氨烷基、二氨基烷基、含有1至2个双键的烯基、含有1至2个三键的炔基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷氨基硫代羰基、芳氨基硫代羰基、氨基、氨烷基、烷基氨烷基、二烷基氨烷基、芳基氨烷基、二芳基氨烷基、烷基芳基氨烷基、烷氨基、二烷基氨基、卤代烷氨基、芳氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰氨基、烷氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、芳基羰氨基、芳基羰基氨烷基、芳氧基羰基氨烷基、烷氧基羰基氨烷基、芳氧基芳基羰氨基、芳氧基羰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代基、叠氮基、-N⁺R⁵¹R⁵²R⁵³、P(R⁵⁰)₂、P(＝O)(R⁵⁰)₂、OP(＝O)(R⁵⁰)₂、-NR⁶⁰C(＝O)R⁶³、二烷基膦酰基、烷芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羟基羰基烷硫基、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者两个Q¹基团，其取代1，2或1，3位置的原子，共同形成亚烃基二氧基(即-O-(CH₂)_y-O-)、硫代亚烃基氧基(即-S-(CH₂)_y-O-)或亚烃基二硫基(即-S-(CH₂)_y-S-)，其中y为1或2；或者两个Q³基团，其取代相同的原子，共同形成亚烃基；且每个Q³独立地为未取代或被一个、两个或三个分别独立选自Q²的取代基所取代；R⁵⁰为羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR⁷⁰R⁷¹，其中R⁷⁰和R⁷¹分别独立地为氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或R⁷⁰和R⁷¹共同形成亚烃基、氮杂亚烃基、氧杂亚烃基或硫代亚烃基；R⁵¹、R⁵²和R⁵³分别独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；R⁶⁰为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；且R⁶³为烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR⁷⁰R⁷¹。