抑制MTP的四氢-萘-1-羧酸衍生物

摘要

本发明涉及具有抑制apoB分泌/MTP活性以及伴随的降脂活性的新型四氢-萘-1-羧酸衍生物。本发明进一步涉及制备这种化合物的方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物作为用于治疗动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高脂血症、糖尿病和II型糖尿病的药物的用途。

主权项

1.式(I)化合物、其药学可接受的酸加成盐、其N氧化物及其立体化学异构形式：其中A是-CH₂-或-(C＝O)-；X代表n是整数2或3；R⁵是氢或C_1-4烷基；R⁶是氢或C_1-4烷基；R¹是NR⁷R⁸或OR⁹；其中R⁷和R⁸各自独立选自氢，C_1-8烷基，经1、2或3个取代基取代的C_1-8烷基，每个取代基相互独立选自卤代、氰基、C_3-8环烷基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、多卤代C_1-4烷基、羟基羰基、-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CONR¹²R¹³、芳基、多环芳基或杂芳基；C_3-8环烷基；C_3-8环烯基；C_3-8烯基；C_3-8炔基；芳基；多环芳基；杂芳基；或者，与载有R⁷和R⁸的氮原子结合的R⁷和R⁸可以形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环庚烷基或氮杂环辛烷基环，其中这些环的每一个可以任选经一个或两个取代基取代，每个取代基独立选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基、羟基羰基或C_1-4烷氧基羰基；其中R¹⁰是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、芳基、多环芳基或杂芳基；R¹¹是氢或C_1-4烷基；R¹²是氢、C_1-4烷基或苯基；R¹³是氢、C_1-4烷基或苯基；R⁹是C_1-8烷基，经1、2或3个取代基取代的C_1-8烷基，每个取代基相互独立选自卤代、氰基、C_3-8环烷基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、多卤代C_1-4烷基、羟基羰基、-OR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CONR¹²R¹³、芳基、多环芳基或杂芳基；C_3-8环烷基；C_3-8环烯基；C_3-8烯基；C_3-8炔基；芳基；多环芳基；杂芳基；其中芳基是苯基；经1至5个取代基取代的苯基，每个取代基独立选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代、羟基、三氟甲基、氰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷氧基羰基C_1-4烷基、甲基磺酰氨基、甲基磺酰基、NR¹⁰R¹¹、C_1-4烷基NR¹⁰R¹¹、CONR¹²R¹³或C_1-4烷基CONR¹²R¹³；多环芳基是萘基、茚满基、芴基或1，2，3，4-四氢萘基，并且所述多环芳基任选被一个或两个取代基取代，每个取代基独立选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基、卤代、氰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷氧基羰基C_1-4烷基、NR¹⁰R¹¹、C_1-4烷基NR¹⁰R¹¹、CONR¹²R¹³、C_1-4烷基CONR¹²R¹³或C_1-4烷氧基羰基氨基，且杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基；喹啉基；异喹啉基；1，2，3，4-四氢-异喹啉基；苯并噻唑基；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基；吲哚基；2，3-二氢-1H-吲哚基；1H-苯并咪唑基；并且所述杂芳基任选经一个或两个取代基取代，每个取代基独立选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基、卤代、氰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷氧基羰基C_1-4烷基、NR¹⁰R¹¹、C_1-4烷基NR¹⁰R¹¹、CONR¹²R¹³或C_1-4烷基CONR¹²R¹³；R^2a、R^2b和R^2c相互独立选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代、羟基、氰基、硝基、多卤代C_1-4烷基、多卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基羰基；R^3a、R^3b和R^3c相互独立选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代、羟基、氰基、硝基、多卤代C_1-4烷基、多卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基羰基；R⁴是苯基；经1、2、3或5个取代基取代的苯基，每个取代基独立选自C_1-4烷基、卤代、羟基、C_1-4烷氧基、氰基、硝基、多卤代C_1-4烷基、多卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、氨磺酰基、杂环基或任选经1、2或3个取代基取代的苯基，每个取代基独立选自C_1-4烷基、卤代、C_1-4烷氧基或三氟甲基；或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基和噻吩基的杂芳基，其中这些杂芳基的每一个可以任选经一个或两个取代基取代，每个取代基独立选自C_1-4烷基、卤代、羟基、C_1-4烷氧基、氧代基、氰基、多卤代C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基或杂环基；其中杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基，其可以任选经一个或两个取代基取代，每个取代基独立选自C_1-4烷基或卤代。