哌啶或哌嗪取代的四氢-萘-1-羧酸的MTP抑制性化合物

摘要

本发明涉及具有apo B分泌作用/MTP抑制活性与伴随的降脂活性的新的哌啶或哌嗪取代的四氢-萘-1-羧酸衍生物。本发明还涉及制备此类化合物的方法、包含所述化合物的药用组合物以及所述化合物作为治疗动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高脂血症、糖尿病和II型糖尿病的药物的用途。

主权项

1.式(I)的化合物其药学上可接受的酸加成盐、其N-氧化物，及其立体化学异构形式，其中X是N或CH；A1是-CH2-或-(C＝O)-；A2在X代表N时，为不存在或是代表-CH2-，或A2在X代表CH时，为-NR6-，其中R6是氢或C1-4烷基；R1是-NR7R8或-OR9；其中每一R7或R8独立选自氢，C1-8烷基，被一个、两个或三个取代基取代的C1-8烷基，每一取代基彼此独立选自卤代、氰基、C3-8环烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、多卤代C1-4烷基、羟基羰基、-OR10、-NR10R11、-CONR12R13、芳基、多环芳基或杂芳基；C3-8环烷基；C3-8环烯基；C3-8烯基；C3-8炔基；芳基；多环芳基；杂芳基；或R7和R8与携带R7和R8的氮原子结合可形成一个氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环庚烷基或氮杂环辛烷基环，其中这些环各自可任选被一或二个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷氧基羰基C1-4烷基的取代基取代；其中R10是氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、R12-NH-羰基、芳基、芳基C1-4烷基、多环芳基、杂芳基；R11是氢或C1-4烷基；R12是氢、C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基；R13是氢、C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基；R9是C1-8烷基，被一个、两个或三个取代基取代的C1-8烷基，每一取代基彼此独立选自卤代、氰基、C3-8环烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、多卤代C1-4烷基、羟基羰基、-OR10、-NR10R11、-CONR12R13、芳基、多环芳基或杂芳基；C3-8环烷基；C3-8环烯基；C3-8烯基；C3-8炔基；芳基；多环芳基；杂芳基；其中芳基是苯基；被1-5个取代基取代的苯基，每一取代基独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代、羟基、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、甲基磺酰基氨基、甲基磺酰基、NR10R11、C1-4烷基NR10R11、CONR12R13或C1-4烷基CONR12R13；多环芳基是萘基、茚满基、芴基或1，2，3，4-四氢萘基，且所述多环芳基任选被一个或两个取代基取代，每一取代基独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、卤代、氰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、NR10R11、C1-4烷基NR10R11、CONR12R13、C1-4烷基CONR12R13或C1-4烷氧基羰基氨基，和杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、苯并噻唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、1H-苯并咪唑基，且所述杂芳基任选被一个或两个取代基取代，每一取代基独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、卤代、氰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、NR10R11、C1-4烷基NR10R11、CONR12R13或C1-4烷基CONR12R13；R2a、R2b和R2c彼此独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代、羟基、氰基、硝基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基；R3a、R3b和R3c彼此独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代、羟基、氰基、硝基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基；R4是苯基；被1-5个取代基取代的苯基，每一取代基独立选自C1-4烷基、卤代、羟基、C1-4烷氧基、氨基、氰基、硝基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨磺酰基、杂环基或任选被一个、二个或三个取代基取代的苯基，每一取代基独立选自C1-4烷基、卤代、C1-4烷氧基或三氟甲基；或选自以下的杂芳基：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基和噻吩基，其中这些杂芳基的每一个可任选被一个或两个取代基取代，每一取代基独立选自C1-4烷基、卤代、羟基、C1-4烷氧基、氧代、氰基、多卤代C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基或杂环基；其中，杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基或氮杂环辛烷基，其可任选被一个或两个独立选自C1-4烷基或卤代的取代基取代；和R5是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基或卤代。