治疗脂质代谢障碍、疼痛、糖尿病和其它障碍的螺环氮杂环丁酮衍生物

摘要

本发明涉及螺环氮杂环丁酮化合物；包含螺环氮杂环丁酮化合物的组合物；以及治疗或预防脂质代谢障碍、疼痛、糖尿病、血管病症、脱髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病的方法，该方法包括给患者施用有效量的螺环氮杂环丁酮化合物。

主权项

1.下式化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体：其中：R¹为苯基或苄基，其中苯基可与杂芳基环或杂环烷基环稠合，并且其中该苯基或苄基的苯基环可任选并且独立地被1-5个选自下列的基团取代：-R⁹、-OH、-CF₃、-OCF₃、-CHF₂、-OCHF₂、-SH、-NH₂、-NO₂、-C(O)OH、卤素、烷氧基、烷基、烷基硫基、-CH₂NHC(O)(CH₂)₁₀C(O)NHCH₂-(CH(OH))₄-CH₂OH、羟基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)₂、-SO₂NH₂、-SO₂NH(烷基)、-SO₂N(烷基)₂、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、-酰基、-烷氧基羰基、-C(O)NH₂、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH₂、-苯基、-苄基、-O-苯基、-C≡C-CH₂NR¹⁴R²⁴、-C≡C-CH₂C(O)OR²⁵、-亚烷基-NR¹⁴R²⁶、-O-苄基、-PO₃H₂、-SO₃H、-B(OH)₂、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯；或R¹为-(CH₂)_n-苯基，其中该苯基可与杂芳基环或杂环烷基环稠合并且其中该苯基可任选并且独立地被1-5个选自-R⁷、-R⁸或-R¹¹的基团取代；R²为H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、R²²-W-、烷基-O-C(O)-、(烷基)₂N-亚烷基-C(O)-、(烷基)₂-N-C(O)-亚烷基-C(O)-、CN-亚烷基-C(O)-、烷基-O-亚烷基-C(O)-、烷基-C(O)-亚烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-亚烷基-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-O-C(O)-亚烷基-C(O)、烷基-O-C(O)-亚环烷基-亚烷基-、NH₂-C(O)-NH-亚烷基-C(O)-、NH₂-C(O)-亚烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-亚烷基-S-亚烷基-C(O)-、烷基-O-C(O)-亚烷基-C(O)-、烷基-S-亚烷基-C(O)-、烷基-C(O)-亚环烷基-亚烷基-C(O)-、烷基-S-亚烷基-、(-NHC(O)烷基)-C(O)-、烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-或-C(O)-亚烷基-N(R¹⁴)₂-；或烷基-S-亚烷基(-NHC(O)烷基)-C(O)-，其中烷基或芳基可任选并且独立地被一个或多个下列的基团取代：-(C＝N-O-烷基)CH₃、-NC(O)NH₂、-NC(O)NH(烷基)、-NC(O)N(烷基)₂、-SO₂NH₂、-SO₂NH(烷基)、-SO₂N(烷基)₂、-CF₃、-OH、卤素、-CN、烷氧基、-C(O)O-烷基、-S(O)烷基、-SO₂-烷基或-P(O)(O-烷基)₂；R³为芳基或杂芳基，其中芳基可与杂芳基环或杂环烷基环稠合并且其中该芳基可任选并且独立地被1-5个选自卤素、-OH、-OR²³、烷基、烷氧基、-SH、硫烷基、-N(R¹⁴)₂、-NO₂、-CN、-CF₃、-OC(O)R¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)O-R¹⁴、R⁶-芳基、R⁷、R⁸、R⁹或R¹⁰的基团取代，并且其中杂芳基可任选并且独立地被1至5个R⁶基团取代，因而该R³不为2-吡啶基、3-吡啶基、未取代的苯基或4-氯苯基；各次出现的R⁴和R⁵独立地为-CH₂、-CH(烷基)-或-C(烷基)₂-，或各R⁴和各R⁵为-CH-并且任一R⁴基团与任一R⁵基团是通过-CH₂-CH₂-基团结合；各次出现的R⁶独立地为卤素、-OH、烷基、烷氧基、-SH、烷基硫基、-NH₂、-NO₂、羟基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-SO₂NH₂、-SO₂NH(烷基)、-SO₂N(烷基)₂、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、酰基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH₂、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH₂、-PO₃H₂、-SO₃H、-B(OH)₂、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯；R⁷为R⁸为R⁹为R¹⁰为各次出现的R¹¹独立地为H、卤素、-OH、-OC(O)R¹⁴、-OC(O)R¹⁴或-C(O)OR¹⁴；R¹²为H、-OH、-亚烷基-OH、-亚烷基-OC(O)R¹⁴或-C(O)OR¹⁴；R¹³不存在，或R¹³为-亚烷基、-亚烯基、-氧杂亚烷基-、-CH(OH)-亚烷基-、-亚烯基-O-亚烷基-；各次出现的R¹⁴为H或烷基；R¹⁵和A与其所连接的N原子一起形成具有一个环N原子的5-至7-元杂环烷基；或R¹⁵和R¹⁶与其所连接的N原子一起形成具有一个环N原子的5-至7-元杂环烷基；R¹⁶为烷基，或R¹⁶和R¹⁵与其所连接的N原子一起结合形成具有一个环N原子的5-至7-元杂环烷基；R¹⁷为烷基，或R¹⁷和R¹⁵与其所连接的N原子一起结合形成具有一个环N原子的5-至7-元杂环烷基；或R¹⁷和R¹⁶与其所连接的N原子一起结合形成具有一个环N原子的5-至7-元杂环烷基；R¹⁸为H、烷基、环烷基或芳基；其中烷基可任选被一个或多个-OH、-N(R¹⁴)₂、-NH(C＝NH)NH₂、-C(O)N(R¹⁴)₂、-C(O)OR¹⁴、烷氧基、-烷基-C(O)N(R¹⁴)₂、-S(O)_n-烷基、环烷基或芳基取代；并且其中芳基可任选并且独立地被一个或二个选自卤素、-OH、烷基或烷氧基的取代基取代；R¹⁹为H、烷基或芳基烷基，或R¹⁹及其所连接的氮原子与R²⁰及其所连接的碳原子可结合形成具有一个环N原子和3-6个碳原子的杂环烷基；R²⁰为H、烷基、环烷基或芳基；其中烷基可任选并且独立地被一个或多个选自-OH、-N(R¹⁴)₂、-NH-C(＝NH)NH₂、-CN、-C(O)N(R¹⁴)₂、-C(O)OR¹⁴、烷氧基、芳基烷氧基、-Si(烷基)₃、-S(O)_n-烷基、环烷基、芳基或-S(O)_n-烷基芳基的取代基取代；其中芳基可任选并且独立地被一个或二个选自卤素、-OH、烷基或烷氧基的取代基取代；或R²⁰和R²¹与其所连接的碳原子一起结合形成具有3-7个环碳原子的环烷基；R²¹为H、烷基、环烷基或芳基；其中烷基可任选并且独立地被一个或多个选自-OH、-N(R¹⁴)₂、-NH(C＝NH)NH₂、-CN、-C(O)N(R¹⁴)₂、-C(O)OR¹⁴、烷氧基、芳基烷氧基、-Si(烷基)₃、S(O)_n-烷基、环烷基、芳基或-S(O)_n-烷基芳基的取代基取代；其中芳基可任选并且独立地被一个或二个选自卤素、-OH、烷基或烷氧基的取代基取代；R²²为烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、苯并稠合的环烷基、苯并稠合的杂环烷基或苯并稠合的杂环烯基；R²³为R²⁴为H、烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-N(R¹⁴)₂、-S(O)₂-烷基或S(O)₂-苯基；R²⁵为-OH或-NR¹⁴R²⁴；R²⁶为-C(O)-烷基、-C(O)-N(R¹⁴)₂-、-S(O)₂-烷基或S(O)₂-苯基；A为-亚烷基-、-亚烯基-、-亚炔基-、-亚芳基-、-芳基亚烷基-或-氧杂亚烷基-，并且当Q不存在时，A可另外为-C(O)-或-OC(O)-；Q不存在，或Q为-O-、-S-、-NH-、-CH₂O-、-CH₂NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-或-NHC(O)O-；W为-C(O)-、-亚烷基-C(O)-、-O-亚烷基-C(O)-、-C(O)-亚烷基-C(O)-、-C(O)-NHCH₂-C(O)-、-C(O)-N(烷基)-CH₂-C(O)-、-亚烷基-、-亚烯基-、-亚烯基-C(O)-、-O-C(O)-亚烷基-C(O)-、-亚环烷基-NH-C(O)-、-NHC(O)-、-亚烷基-NHC(O)-、-亚烷基-C(O)NH-亚烷基-C(O)-、-亚烷基-C(O)NH-亚烷基-C(O)-、-C(O)-NH-亚烷基-C(O)-、-亚烷基-O-亚烷基-C(O)-、-亚烷基(烷氧基)-C(O)-或-S-亚烷基-C(O)-；X-为任何阴离子；Z为-C(O)-或-CH₂-；各次出现的n独立地为0至2的整数；u为0至3的整数；并且v为0至3的整数；因而u与v的总和为3至5。