一种盐酸麦塞散的合成方法

摘要

一种盐酸麦塞散的合成方法，涉及一种抗震颤麻痹药的合成工艺。本发明以硫代水杨酸为原料经过与碘苯的偶联得到2-苯硫基苯甲酸，然后再脱水关环得到9-噻吨酮，再经过羰基还原得到硫杂蒽，最后硫杂蒽与3-氯甲基-1-甲基哌啶反应得到如下式的目标产物(5)盐酸麦塞散。本发明原料易得，成本价廉，制备路线短，操作简单，易于工业化，所得的盐酸麦塞散是一种抗震颤麻痹药。

主权项

1.一种盐酸麦塞散的合成方法，其特征在于：按如下四个反应步骤进行，第一步，以硫代水杨酸(1)为原料制备得到2-苯硫基苯甲酸(2)先将碱和溶剂H₂O配成摩尔浓度为1.3～3.2mol/L的碱溶液，冷至室温，N₂保护下，将硫代水杨酸(1)加入到碱溶液中，搅拌0.5～1h，加入催化剂和碘苯，升温至90℃～110℃反应12-30小时，停止加热，冷至室温，用盐酸调PH值为1，抽滤得到黄色固体，洗涤、烘干得白色固体2-苯硫基苯甲酸(2)；上述投料量的摩尔比为硫代水杨酸∶催化剂∶碱＝1∶0.01～0.2∶2～5；上述催化剂为溴化亚铜、碘化亚铜或氯化亚铜；碱为氢氧化钾或氢氧化钠；第二步，2-苯硫基苯甲酸(2)经过脱水关环得到9-噻吨酮(3)N₂保护下，将2-苯硫基苯甲酸(2)与脱水剂混合并加热至100℃～160℃，搅拌反应5-12小时，冷至室温后倒入水中抽滤得灰绿色固体，固体用水洗涤，烘干，丙酮提取两次，旋干得到黄色固体9-噻吨酮(3)；脱水剂为浓硫酸或多聚磷酸；上述投料量的质量比为2-苯硫基苯甲酸∶脱水剂＝1∶5～10；第三步，9-噻吨酮(3)经过羰基还原得到硫杂蒽(4)先量取9-噻吨酮∶硼氢化钠或四氢铝锂∶氯化铝＝1∶1～5∶1～5摩尔比，然后N₂保护下，将溶剂却至0℃～5℃后将硼氢化钠或四氢铝锂加入，保持0℃～5℃再将9-噻吨酮(3)加入，然后搅拌1h，将氯化铝用溶剂溶解后慢慢滴入到反应体系中，滴加完后，加热至20℃～80℃，搅拌8h，冷却至0℃～5℃，慢慢滴加2N HCl或水淬灭反应，抽滤，烘干得到白色沉淀为硫杂蒽(4)；上述溶剂为乙腈或乙醚；第四步，硫杂蒽(4)与3-氯甲基-1-甲基哌啶缩合反应得到盐酸麦塞散(5)无水无氧下将硫杂蒽(4)溶于无水有机溶剂，降温至-78℃～0℃，滴加有机碱，继续保持冰盐浴搅拌1h，滴加3-氯甲基-1-甲基哌啶，滴加完，恢复至室温，反应8-12h，冰浴冷却至0℃～5℃缓慢滴加加入饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，抽滤，沉淀用有机溶剂洗涤，滤液旋干得黄色固液混合物，固液混合物以无水乙醇溶解，再加入浓盐酸，搅拌15min，加入甲基叔丁基醚，冰浴冷析出大量白色固体，为盐酸麦塞散(5)；上述有机碱为正丁基锂或二异丙基胺基锂；有机溶剂为四氢呋喃上述投料量的摩尔比为硫杂蒽∶3-氯甲基-1-甲基哌啶∶有机碱＝1∶1～6∶1～6。