inibidores de enzima

摘要

INIBIDORES DE ENZIMA. Compostos de fórmula (I) são inibidores de atividade de histona desacetilase, e são úteis no tratamento de, por exemplo, cânceres, em que R~ 1~ é um grupo de ácido carboxílico (-COOH), ou um grupo de éster que é hidrolizável por uma ou mais enzimas de carboxiesterase intracelular para um grupo de ácido carboxílico; R~ 2~ é a cadeia lateral de um aminoácido alfa natural ou não-natural; Y é uma ligação, -C(=O)-, -S(=O)~ 2~-, -C(=O)O-, -C(=O)NR~ 3~-, -C(=S)-NR~ 3~ -C(=NH)NR~ 3~ ou -S(=O)~ 2~NR~ 3~- em que R~ 3~ é hidrogênio ou C~ 1~-C~ 6~ alquila opcionalmente substituída; L^ 1^ e um radical divalente de fórmula -(Alq^ 1^)~ m~(Q)~ n~(Alq^ 2^)~ p~- em que m, n e p são independentemente 0 ou 1, Q é (i) um radical heterocíclico ou carbocíclico mono- ou bicíclico divalente opcionalmente substituído tendo 5 a 13 membros de anel, ou (ii), no caso onde ambos m e p são O, um radical divalente de fórmula - X^ 2^-Q^ 1^- ou - Q^ 1^-X^ 2^- em que X^ 2^ é - O-, S- ou NR^ A^ em que R^ A^ é hidrogênio ou C~ 1~-C~ 3~ alquila opcionalmente substituida, e Q^ 1^ é um radical heterocíclico ou carbocíclico mono- ou bicíclico divalente opcionalmente substituído tendo 5 a 13 membros de anel, Alq^ 1^ e Alq^ 2^ independentemente representam radicais C~ 3~-C~ 7~ cicloalquila divalentes opcionalmente substituidos, ou radicais C~ 1~-C~ 6~ alquileno, C~ 2~-C~ 6~ alquenileno ou C~ 2~-C~ 6~ alquinileno opcionalmente substituidos lineares ou ramificados que podem opcionalmente conter ou terminar em uma ligação éter (-O-), tioéter (-S-) ou amino (- NR^ A^-) em que R^ A^ é hidrogênio ou C~ 1~-C~ 3~ alquila opcionalmente substituida; X^ 1^ representa uma ligação; -C(=O); ou -S(=O)~ 2~-; - NR~ 4~C(=O)-, -C(=O)NR~ 4~-, -NR~ 4~C(=O)NR~ 5~-, -NR~ 4~S(=O)~ 2~-, ou -S(=O)~ 2~NR~ 4~- em que R~ 4~ e R~ 5~ são independentemente hidrogênio ou C~ 1~-C~ 6~ alquila opcionalmente substituida; z é O ou 1; A representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico mono-, bi- ou tri-cíclico opcionalmente substituído em que os radicais R~ 1~R~ 2~NH-Y-L^ 1^- X^ 1^-[CH~ 2~]~ z~- e HONHOO-[LIGADOR]- são ligados a diferentes átomos de anel; e -[Ligador]- representa um radical ligador divalente ligando um átomo de anel em A com o grupo de ácido hidroxâmico OONHOH, o comprimento do radical ligador, do átomo terminal ligado ao átomo de anel de A ao átomo terminal ligado ao grupo de ácido hidroxâmico, é equivalente àquele de uma cadeia de hidrocarboneto saturada não ramificada de 3 a 10 átomos de carbono.