具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芥子类化合物及其相关化合物的前药

摘要

通式(1)“结构式1”中新型的带有正电荷的芥子类化合物(mustards)及其相关化合物的前药已被设计并合成。上述通式(1)“结构式1”中的化合物可以由芥子类化合物及其相关化合物与合适的醇、硫醇或胺与偶合剂反应合成，偶合剂有：N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)等。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物在水中的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合，推动前药分子进入细胞质。实验结果表明前药透过人体皮肤的速度比芥子类化合物及其相关化合物快近100倍。在血浆中，超过90％的前药能在几分钟内回到母药结构。这些前药可用于治疗人或动物的任何芥子类化合物及其相关物可治疗的疾病。在治疗中，这些前药可通过透皮给药，避免了芥子类化合物及其相关化合物所产生的大多数副作用。通过这些前药的控释透皮给药系统，可以使血液中芥子类化合物及其相关化合物的浓度稳定在最佳的治疗浓度，提高疗效并减少芥子类化合物及其相关化合物的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处是给药更加方便，特别是对于儿童给药。

主权项

1.由通式(1)“结构式1”所表示的化合物，结构式1其中，R₁代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，或1-12个碳原子的炔基，或者芳基或杂芳基；R₂代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，或1-12个碳原子的炔基，或者芳基或杂芳基；R₃代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，或1-12个碳原子的炔基，或者芳基或杂芳基；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根或其他任何负离子；R代表支链或直链，-(CH₂)_n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；X代表O，S，NH；X₁代表Cl，Br，F，I，OSO₂R₄(R₄表示低碳烷基，芳基或杂芳基)；X₂代表Cl，Br，F，I，OSO₂R₄(R₄表示低碳烷基，芳基或杂芳基)；所有的R，-(CH₂)_n-或-(CH₂)_m-基团可以是支链或直链，可以含有C，H，O，S或N原子，可以有单键，双键，和三键。任一CH₂可以被O，S，或NH取代；Y代表：其中，Y₁代表CH₂，O，S，NH；Y₂和Y₃分开时各自代表不同，可分别代表H，OH，NHCOCH₃，NHCOC₂H₅，Cl，F，Br，I，或结合起来共同代表氧或2个氢；Y₄代表CH₂，-(CH₂)_n-，O，S，NH；R₄代表H，CH₂CONH₂，CH₂CH₂CONH₂，CH₂COOCH₃，CH₂COOC₂H₅，CH₂NHCOCH₃，CH₂CH₂NHCOCH₃，CH₂CH₂CH₂NHCOCH₃，CH₂CH₂CH₂CH₂NHCOCH₃，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基，或杂芳基；A代表α-氨基酸或β-氨基酸残基，n＝0，1，2，3，4，5，6，7……；所有的R，-(CH₂)_n-或-(CH₂)_m-基团可以是支链或直链，可以含有C，H，O，S，或N原子，可以有单键，双键，和三键；任一CH₂可以被O，S，或NH取代；代表包括但不限于以下任一芳基或杂芳基其中，X₃，X₄，X₅，和X₆代表H，F，Cl，Br，I，NHCOCH₃，NO₂，CN，CF₃，OCH₃，SCH₃，NH₂，NHCH₃，OCH₃，OC₂H₅，OC₃H₇，CH₃，C₂H₅，和C₃H₇，当化学键不与芳环或杂芳环的原子相连时，这表示该化学键可以连接于该芳环或杂芳环上的任何位置。