左旋盐酸倍他洛尔合成工艺

摘要

本发明公开了一种左旋盐酸倍他洛尔的合成工艺，该工艺采用对羟基苯乙醇和R-环氧卤丙烷为起始原料，在一定条件下经过烷基化、胺化、保护、烷基化、脱保护等反应得到高对映体纯的左旋倍他洛尔及其盐酸盐。与现有技术比较而言，该工艺简单，原料易得、毒性低，操作安全、简便，污染小，收率高，周期短。

主权项

1、一种左旋盐酸倍他洛尔(S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基-2-丙醇)的合成工艺，其特征在于，按照如下步骤合成：a)在碱性化合物的存在下，将对羟基苯乙醇和R-环氧卤丙烷以1∶1～20摩尔比溶于有机溶剂中，在于10～150℃条件下反应2～15小时，重结晶得S-1-(4-(2-羟乙基)苯氧基)-2，3-环氧丙烷白色固体；b)S-1-(4-(2-羟乙基)苯氧基)-2，3-环氧丙烷于有机溶剂中与胺化试剂以摩尔比1∶1～20在0～50℃下反应2～36小时，重结晶得到S-1-(4-(2-羟乙基)苯氧基)-3-异丙胺基-2-丙醇白色固体；c)将S-1-(4-(2-羟乙基)苯氧基)-3-异丙胺基-2-丙醇溶解在有机溶剂中，加入保护试剂苯甲腈和酸性催化剂，三者摩尔比为1∶1～20∶0.005～0.5，于40～150℃加热反应1～20小时，得到其保护产物(5S)-2-(4-((3-异丙基-2-苯基噁唑啉)-5-甲氧基)苯基)乙醇；d)将(5S)-2-(4-((3-异丙基-2-苯基噁唑啉)-5-甲氧基)苯基)乙醇溶解在有机溶剂中，与环丙甲基卤化物以1∶1～10摩尔比，在碱催化下、在相转移催化剂存在下，于-15～95℃反应2～18小时，得到(5S)-5-(4-((2-环丙甲氧基)乙基)苯氧)甲基-3-异丙基-2-苯基噁唑啉；e)将无机酸加入到(5S)-5-(4-((2-环丙甲氧基)乙基)苯氧)甲基-3-异丙基-2-苯基噁唑啉的水溶液或醇溶液中，0～60℃温度下搅拌1～12小时，经萃取、干燥，得到左旋倍他洛尔S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基-2-丙醇；f)将左旋倍他洛尔S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基-2-丙醇溶于有机溶剂中，然后加入盐酸或通入氯化氢气体，当PH＝1～5时，搅拌1～6小时，重结晶得到白色结晶S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基-2-丙醇的盐酸盐。