作为β位淀粉样前体蛋白裂解酶抑制剂的取代的异吲哚和它们的用途

摘要

本发明涉及具有以结构式I的新颖化合物及其可药用盐、组合物和使用方法。这些新颖的化合物可用于治疗或预防认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆。

主权项

1.游离碱形式的式I化合物，或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物：其中R¹选自氢、硝基、氰基、-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基和-Q-C_1-6烷基杂环基，其中所述-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基或-Q-C_1-6烷基杂环基任选被一个、两个或三个R⁷取代；R²为-(C(R⁴)(R⁵))_nR⁶、-C_2-4烯基R⁶、-C_2-4炔基R⁶、-C_5-7环烯基R⁶、硝基或氰基，以及若n>1，则每个C(R⁴)(R⁵)彼此独立；R³独立选自氢、卤素、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1-6烷基C_3-6环烷基、C_1-6烷基芳基、C_1-6烷基杂芳基和C_1-6烷基杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1-6烷基C_3-6环烷基、C_1-6烷基芳基、C_1-6烷基杂芳基或C_1-6烷基杂环基任选被一个、两个或三个基团A取代；-Q-为直接的化学键、-CONH-、-CO-、-CON(C_1-6烷基)-、-CON(C_3-6环烷基)-、-SO-、-SO₂-、-SO₂NH-、-SO₂N(C_1-6烷基)-、-SO₂N(C_3-6环烷基)-、-NHSO₂-、-N(C_1-6烷基)SO₂-、-NHCO-、-N(C_1-6烷基)CO-、-N(C_3-6环烷基)CO-或-N(C_3-6环烷基)SO₂-；R⁴和R⁵独立选自氢、C_1-6烷基、氰基、卤素或硝基；或R⁴和R⁵一起形成氧代、C_3-6环烷基或杂环基；R⁶选自甲基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述甲基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选被一至四个R⁷取代，以及其中任意独立的芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合形成二环环系，其中所述二环环系任选被一至四个基团A取代；R⁷独立选自卤素、硝基、CHO、C_0-6烷基CN、OC_1-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、OC_2-6烷基OR⁸、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基OC_2-6烷基NR⁸R⁹、NR⁸OR⁹、C_0-6烷基CO₂R⁸、OC_1-6烷基CO₂R⁸、C_0-6烷基CONR⁸R⁹、OC_1-6烷基CONR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(CO)R⁹、C_0-6烷基NR⁸(CO)R⁹、O(CO)NR⁸R⁹、NR⁸(CO)OR⁹、NR⁸(CO)NR⁸R⁹、O(CO)OR⁸、O(CO)R⁸、C_0-6烷基COR⁸、OC_1-6烷基COR⁸、NR⁸(CO)(CO)R⁸、NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹、C_0-6烷基SR⁸、C_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基NR⁸(SO₂)R⁹、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OSO₂R⁸、SO₃R⁸、C_0-6烷基NR⁸(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基NR⁸(SO)R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO)R⁸、OC_1-6烷基SO₂R⁸、C_1-6烷基SO₂R⁸、C_0-6烷基SOR⁸、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基，其中任意C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基或OC_2-6烷基杂环基任选被一个或多个R¹⁴取代，以及其中任意独立的芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合形成二环环系，其中所述二环环系任选被一至四个基团A取代；条件是所述二环环系不是1，2-二氢化茚、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]-二氧杂环己烯环系；R¹⁴选自卤素、硝基、CHO、C_0-6烷基CN、OC_1-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、OC_1-6烷基OR⁸、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基OC_2-6烷基NR⁸R⁹、NR⁸OR⁹、C_0-6烷基CO₂R⁸、OC_1-6烷基CO₂R⁸、C_0-6烷基CONR⁸R⁹、OC_1-6烷基CONR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(CO)R⁹、C_0-6烷基NR⁸(CO)R⁹、O(CO)NR⁸R⁹、NR⁸(CO)OR⁹、NR⁸(CO)NR⁸R⁹、O(CO)OR⁸、O(CO)R⁸、C_0-6烷基COR⁸、OC_1-6烷基COR⁸、NR⁸(CO)(CO)R⁸、NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹、C_0-6烷基SR⁸、C_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO₂)R⁹、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OSO₂R⁸、SO₃R⁸、C_0-6烷基NR⁸(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基NR⁸(SO)R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO)R⁸、OC_1-6烷基SO₂R⁸、C_1-6烷基SO₂R⁸、C_0-6烷基SOR⁸、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基，其中任意C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基或OC_2-6烷基杂环基任选被一至四个基团A取代；R⁸和R⁹独立选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和C_1-6烷基NR¹⁰R¹¹，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基或C_0-6烷基杂环基任选被一至四个基团A取代；或R⁸和R⁹可一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环，所述杂环任选被A取代；当两个R⁸基团在所述结构中出现时，则它们任选一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环，所述杂环任选被A取代；R¹⁰和R¹¹独立选自氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂环基和C_0-6烷基杂芳基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基或C_0-6烷基杂环基任选被A取代；或R¹⁰和R¹¹可一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环，所述杂环任选被A取代；m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；A独立选自氧代、卤素、硝基、CN、OR¹²、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基杂环基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC_2-6烷基NR¹²R¹³、NR¹²R¹³、CONR¹²R¹³、NR¹²(CO)R¹³、O(CO)C_1-6烷基、(CO)OC_1-6烷基、COR¹²、(SO₂)NR¹²R¹³、NHSO₂R¹²、SO₂R¹²、SOR¹²、(CO)C_1-6烷基NR¹²R¹³、(SO₂)C_1-6烷基NR¹²R¹³、OSO₂R¹²和SO₃R¹²，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基或C_0-6烷基C_3-6环烷基任选被以下基团取代：卤素、OSO₂R¹²、SO₃R¹²、硝基、氰基、OR¹²、C_1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R¹²和R¹³独立选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基为羟基、氰基、卤素或C_1-3烷氧基取代；或R¹²和R¹³可一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环，所述杂环任选被羟基、C_1-3烷氧基、氰基或卤素取代；条件是下列化合物除外：3-氨基-1-氰基-N-苯基-1H-异吲哚-1-甲酰胺；3-氨基-1-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-异吲哚-1-甲腈；4，4’-(3-氨基-1H-异吲哚-1，1-二基)联苯酚；1-苯基1H-异吲哚-3-胺；1-甲基-1H-异吲哚-3-胺；1，1-二甲基-1H-异吲哚-3-胺；2-[3-氨基-1-(4-羟基苯基)-1H-异吲哚-1-基]苯酚。