具有MCH拮抗活性的新颖吡啶酮衍生物及包含这些化合物的药物

摘要

本发明涉及通式I的化合物，其中基团及残基B、k、L、U、V、W、X、Y、Z、R¹、R²具有如权利要求1所定义的含义。而且本发明涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物。本发明药物组合物因其MCH-受体拮抗活性而适于治疗代谢障碍和/或饮食病症，尤其是肥胖症、贪食症、厌食症、食欲过盛及糖尿病。

主权项

1.通式I的化合物、其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐其中R¹，R²彼此独立地表示H、C_1-8-烷基或C_3-7-环烷基，而该烷基或环烷基可被相同的或不同的基团R¹¹单-或多取代，并且5-、6-或7-元环烷基的3位或4位的-CH₂-基团可被-O-、-S-或-NR¹³-替代；或R²表示连接于基团Y的C_1-3-亚烷基桥，其中该亚烷基桥可被一个或多个C_1-3-烷基-基团取代，且R¹如上述定义或表示选自以下的基团：C_1-4-烷基-CO-、C_1-4-烷基-O-CO-、(C_1-4-烷基)NH-CO-及(C_1-4-烷基)₂N-CO-，其中烷基-基团可被单-或多氟代；或R¹及R²形成C_3-8-亚烷基桥，其中不与R¹R²N-基团的N原子相邻的-CH₂基团可被以下基团替代：-CH＝N-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-(SO₂)-、-CO-、-C(＝CH₂)-、-C(＝N-OH)-、-C(＝N-(C_1-4-烷基))-或-NR¹³-，当R¹及R²形成亚烷基桥时，在该亚烷基桥中，一个或多个H原子可被相同的或不同的基团R¹⁴替代，且上述定义的亚烷基桥可被一个或两个相同的或不同的碳环或杂环基团Cy取代，使得该亚烷基桥与该基团Cy之间的化学键通过以下方式形成-通过单键或双键，-通过形成螺环系统的共用C原子，-通过两个形成稠合双环系统的共同的相邻C和/或N原子，或-通过三个或更多个形成桥环系统的C和/或N原子；X表示C_1-3-亚烷基桥，其可包含1、2或3个相同的或不同的C_1-4-烷基取代基，而两个烷基可结合一起形成3至7元环状基团，且在C_2-3-亚烷基桥中，一个或两个C原子可被R¹⁰单取代；且R¹⁰选自羟基、羟基-C_1-3-烷基、C_1-4-烷氧基或C_1-4-烷氧基-C_1-3-烷基；且Y表示5-至6-元芳香碳环基团，其可含有1、2或3个独立选自N、O和/或S的杂原子；该环状基团可被相同的或不同的取代基R²⁰单-或多取代；Z表示-CH₂-CH₂-、-C(＝O)-CH₂-、-C(＝CH₂)-CH₂-或-C(OH)H-CH₂-，所有这些基团可被独立地选自C_1-3-烷基的取代基单-或多取代；U，V两者表示CH，或基团U、V中之一表示N，且U、V中另一基团表示CH，其中CH可被L取代；且L彼此独立地表示卤素、氰基或C_1-3-烷基；且k表示0、1或2；W选自-CH₂-CH₂-、-CH₂-O-、-O-CH₂-、-CH＝CH-、-CH₂-NR^N-、-NR^N-CH₂-、-CH₂-、-O-、-S-及-NR^N-；R^N表示H、C_1-4-烷基、甲酰基、C_1-3-烷基羰基或C_1-3-烷基磺酰基；且当基团W表示-NR^N-CH₂-时，基团R^N可表示连接于环状基团B的-CH₂-或-CH₂-CH₂-桥；且B为5-或6-元不饱和的或芳香碳环基团，可含有1、2、3或4个独立选自N、O和/或S的杂原子；该环状基团可被相同的或不同的取代基R²⁰单-或多取代；且Cy表示选自以下含义之一的碳环或杂环基团-饱和的3-至7-元碳环基团，-不饱和的4-至7-元碳环基团，-苯基，-含有N、O或S原子作为杂原子的饱和的4-至7-元或不饱和的5-至7-元杂环基，-含有两个或更多个N原子或含有一个或两个N原子及O或S原子作为杂原子的饱和的或不饱和的5-至7-元杂环基，-含有一个或多个选自N、O和/或S的相同的或不同的杂原子的5-或6-元芳香杂环基，上述的饱和的6-或7-元基团也可作为具有亚氨基、(C_1-4-烷基)-亚氨基、亚甲基、亚乙基、(C_1-4-烷基)-亚甲基或二-(C_1-4-烷基)-亚甲基桥的桥环系统存在，且上述的环状基团可在一个或多个C原子上被相同的或不同的基团R²⁰单-或多取代，或在为苯基的情形下，则也可另外被硝基单取代，和/或一个或多个NH基团可被R²¹取代；且在上述饱和的或不饱和的碳环或杂环基中，-CH₂-基团可被-C(＝O)-基团替代；R¹¹表示卤素、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、R¹⁵-O-、R¹⁵-O-CO-、R¹⁵-CO-O-、氰基、R¹⁶R¹⁷N-、R¹⁸R¹⁹N-CO-或Cy，在上述基团中，一个或多个C原子可彼此独立地被选自以下的取代基取代：卤素、OH、CN、CF₃、C_1-3-烷基、C_1-3-烷氧基、羟基-C_1-3-烷基；R¹³具有针对R¹⁷所给定的含义中之一的含义或表示甲酰基；R¹⁴表示卤素、氰基、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、R¹⁵-O-、R¹⁵-O-CO-、R¹⁵-CO-、R¹⁵-CO-O-、R¹⁶R¹⁷N-、HCO-NR¹⁵-、R¹⁸R¹⁹N-CO-、R¹⁸R¹⁹N-CO-NH-、R¹⁵-O-C_1-3-烷基、R¹⁵-O-CO-C_1-3-烷基-、R¹⁵-SO₂-NH-、R¹⁵-SO₂-N(C_1-3-烷基)-、R¹⁵-O-CO-NH-C_1-3-烷基-、R¹⁵-SO₂-NH-C_1-3-烷基-、R¹⁵-CO-C_1-3-烷基-、R¹⁵-CO-O-C_1-3-烷基-，R¹⁶R¹⁷N-C_1-3-烷基-、R¹⁸R¹⁹N-CO-C_1-3-烷基-或Cy-C_1-3-烷基-，R¹⁵表示H、C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基、苯基、苯基-C_1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C_1-3-烷基，R¹⁶表示H、C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基、C_4-7-环烯基、C_4-7-环烯基-C_1-3-烷基、ω-羟基-C_2-3-烷基、ω-(C_1-4-烷氧基)-C_2-3-烷基、氨基-C_2-6-烷基、C_1-4-烷基-氨基-C_2-6-烷基、二-(C_1-4-烷基)-氨基-C_2-6-烷基或环-C_3-6-亚烷基亚氨基-C_2-6-烷基，R¹⁷具有针对R¹⁶所给定的含义中之一的含义或表示苯基、苯基-C_1-3-烷基、吡啶基、C_1-4-烷基羰基、C_3-7-环烷基羰基、羟基羰基-C_1-3-烷基、C_1-4-烷氧基羰基、C_1-4-烷氧基羰基-C_1-3-烷基、C_1-4-烷基羰基氨基-C_2-3-烷基、N-(C_1-4-烷基羰基)-N-(C_1-4-烷基)-氨基-C_2-3-烷基、C_1-4-烷基氨基-羰基、C_1-4-烷基磺酰基、C_1-4-烷基磺酰基氨基-C_2-3-烷基或N-(C_1-4-烷基磺酰基)-N(-C_1-4-烷基)-氨基-C_2-3-烷基；R¹⁸，R¹⁹彼此独立地表示H或C_1-6-烷基，其中R¹⁸，R¹⁹可连接以形成C_3-6-亚烷基桥，其中不与N原子相邻的-CH₂-基团可被以下基团替代：-O-、-S-、-SO-、-(SO₂)-、-CO-、-C(＝CH₂)-或-NR¹³-；R²⁰表示卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基、羟基-C_1-3-烷基-、R²²-C_1-3-烷基或具有针对R²²所给定的含义中之一的含义；且R²¹表示C_1-4-烷基、ω-羟基-C_2-6-烷基、ω-C_1-4-烷氧基-C_2-6-烷基、ω-C_1-4-烷基-氨基-C_2-6-烷基、ω-二-(C_1-4-烷基)-氨基-C_2-6-烷基、ω-环-C_3-6-亚烷基亚氨基-C_2-6-烷基、苯基、苯基-C_1-3-烷基、C_1-4-烷基-羰基、C_1-4-烷氧基-羰基、C_1-4-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-4-烷基氨基磺酰基、二-C_1-4-烷基氨基磺酰基或环-C_3-6-亚烷基-亚氨基-磺酰基，R²²表示吡啶基、苯基、苯基-C_1-3-烷氧基、环-C_3-6-亚烷基亚氨基-C_2-4-烷氧基、OHC-、HO-N＝HC-、C_1-4-烷氧基-N＝HC-、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、羧基、C_1-4-烷基羰基、C_1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-4-烷基氨基羰基、二-(C_1-4-烷基)-氨基羰基、环-C_3-6-烷基-氨基-羰基、环-C_3-6-亚烷基亚氨基-羰基、苯基氨基羰基、环-C_3-6-亚烷基亚氨基-C_2-4-烷基-氨基羰基、C_1-4-烷基-磺酰基、C_1-4-烷基-亚磺酰基、C_1-4-烷基-磺酰基氨基、C_1-4-烷基-磺酰基-N-(C_1-4-烷基)氨基、氨基、C_1-4-烷基氨基、二-(C_1-4-烷基)-氨基、C_1-4-烷基-羰基-氨基、C_1-4-烷基-羰基-N-(C_1-4-烷基)氨基、环-C_3-6-亚烷基亚氨基、苯基-C_1-3-烷基氨基、N-(C_1-4-烷基)-苯基-C_1-3-烷基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯基羰基、苯基羰基氨基、苯基羰基甲基氨基、羟基-C_2-3-烷基氨基羰基、(4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、氨基羰基氨基或C_1-4-烷基氨基羰基氨基，在上述基团及残基中，尤其是在L、W、X、Z、R^N、R¹⁰、R¹¹1、R¹³至R²²中，各情况下的一个或多个C原子可另外被F单-或多取代，和/或各情况下的一个或两个C原子彼此独立地可另外被Cl或Br单取代，和/或各情况下的一个或多个苯环可彼此独立地另外包含1、2或3个选自以下基团的取代基：F、Cl、Br、I、氰基、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基、乙酰基氨基、氨基羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3-烷基氨基-C_1-3-烷基-及二-(C_1-3-烷基)-氨基-C_1-3-烷基，和/或可被硝基单取代，且任一存在的羧基的H原子或与N原子键合的H原子在各情况下可被能在体内裂解的基团替代。