环状11β-羟类固醇脱氢酶Ⅰ型抑制剂

摘要

本发明提供作为11-β-羟类固醇脱氢酶I(第一型)抑制剂的新颖化合物。11-β-羟类固醇脱氢酶第一型抑制剂适用于治疗、预防需要11-β-羟类固醇脱氢酶第一型抑制剂疗法的疾病或减缓该疾病的进展。这些新颖化合物具有如右结构，其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或盐，其中A、W、X及Z如本文所定义。

主权项

1.一种化合物，其具有式(I)：其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或盐，其中：A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)₂的杂原子的5至20员非芳族双环、三环或多环状环系，其可任选地被一个或多个R₄取代；X为-C(＝O)OH、-C(＝O)C(＝O)OH、-C(＝O)NR₉R₉、四唑基或-C(＝O)NHS(O)₂R₉；W不存在或为(-CR_8aR_8b-)_m、(-CR_8aR_8b-)_m-O-、(-CR_8aR_8b-)_m-N(R₁₄)-、C_3-6环烷基、烯基或炔基，其中该环烷基或烯基可任选地被一个或多个R_8a取代；m为1-3；Z为-CN、C_3-10烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其均可任选地被一个或多个R₄取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；R₄在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤基、＝O、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OR₁₀、-OH、-OCF₃、-SH、-SR₁₀、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-O-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈或-NR₉S(O₂)R₈，其中该烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R₅取代；R₅在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SH、-SR₁₀、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-O-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈或-NR₉S(O₂)R₈；R₈在每次出现时独立地为烷基、芳基或杂环基；R_8a在每次出现时独立地为氢、烷基或芳基；R_8b在每次出现时独立地为氢、-C(＝O)OH、烷基、-OH、卤基、-CN、-OR₁₀、-C(＝O)R₁₀或-C(＝O)NR₉R₉，其中该烷基可任选地被一个或多个R_9a取代；或R_8a及R_8b连同两者所连接的碳一起形成3至7员环，其可任选地含有1-4个选自N、O及S的杂原子且任选地被0-3个R_9a取代；R₉在每次出现时独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-5个R_9a取代，且该杂环基或杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；或两个R₉连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O、S、S(O)及S(O)₂的其它杂原子的不饱和、饱和或部分饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R_9a取代或与一个或多个R_9a稠合；R_9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、＝O、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₄、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-OCF₃、-SH、-SR₁₄、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₁₀、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₁₀、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₁₄、-C(＝O)R₁₄、-NR₁₄C(＝O)R₁₄、-OC(＝O)R₁₄、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₄、-S(O)₂R₁₄、-OS(O)₂R₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₁₀、-NR₁₄S(O₂)R₈、-C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R_10a取代；R₁₀在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R_10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；R_10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₄、-OCF₃、-OR₁₄、-OH、-SH、-SR₁₄、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₁₄、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₁₄、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₄、-NR₁₄C(＝O)R₁₄、-OC(＝O)R₁₄、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₄、-S(O)₂R₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₈、-NR₁₄S(O₂)R₈或芳基烷基；R₁₄在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R_14a取代；R_14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₅、-OCF₃、-OR₁₅、-OH、-SH、-SR₁₅、-C(＝O)NR₁₅R₁₅、-NR₁₅R₁₅、-S(O)₂NR₁₅R₁₅、-NR₁₅S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₁₅S(O)₂R₁₅、-S(O)₂NR₁₅C(＝O)OR₁₅、-S(O)₂NR₁₅C(＝O)NR₁₅R₁₅、-C(＝O)NR₁₅S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₅、-NR₁₅C(＝O)R₁₅、-OC(＝O)R₁₅、-C(＝NR₁₅)NR₁₅R₁₅、-NHC(＝NR₁₅)NR₁₅R₁₅、-S(＝O)R₁₅、-S(O)₂R₁₅、-NR₁₅C(＝O)OR₈、-NR₁₅S(O₂)R₈或芳基烷基；R₁₅在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基；且其限制条件为：(i)当W不存在，Z为苯基，X为-C(＝O)OH、低级烷基或四唑基时，A不为双环(2，2，1)庚烷基、双环(2，2，1)庚烯基、双环(2，2，2)辛烷基，或双环(2，2，2)辛烯基；(ii)当W不存在，Z为任选被取代的苯基或杂环基，X为-C(＝O)OH或-C(＝O)NR₉R₉且R₉为氢或低级烷基时，A不为8-氮杂双环(3.2.1)辛烷基；(iii)该化合物不为具有如下结构的化合物：其中R为任选被取代的苯基；(iv)该化合物不为具有如下结构的化合物：(v)该化合物不为具有如下结构的化合物：(vi)该化合物不为具有如下结构的化合物：且(vii)该化合物不为具有如下结构的化合物：