具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药

摘要

通式(1)“结构式1”中新型的带有正电荷的芳基和杂芳基乙酸类的前药已被设计并合成。上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸及其相关化合物的官能化衍生物(如酸性卤化物或混合酸酐等)与适当的醇、硫醇或胺反应合成。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合从而推动前药进入细胞质。实验结果表明前药透过人体皮肤的速度比母药(托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸及其相关化合物)快约100倍。口服托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物后2-4小时其血药浓度达到峰值，但这些前药透皮给药时只需40-50分钟血药浓度就可以达到峰值。在血浆中，超过90％的前药在几分钟内可回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药可治疗的状态。在治疗中前药不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了非甾体类抗炎药所产生的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可以使托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物的血药浓度稳定在最佳治疗水平，从而提高疗效并减少非甾体类抗炎药物的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处在于给药更加方便，特别是对儿童给药。

主权项

1.通式(1)“结构式1”所表示的化合物，结构式1在结构式1中，R₁代表H，任何1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；R₂代表H，任何1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；R₃代表H，任何1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH₂COO，OCH₂COS，或OCH₂CONH；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根，或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……芳基代表：其中，Y代表CH₃O，F，CH₃CO，(CH₃)₂N，          其中，Y代表CH₃O，F，CH₃CO，(CH₃)₂N，CH₃，或CH₂＝CH-CH₂；X代表Cl，F，CF₃，         CH₃，或CH₂＝CH-CH₂；X代表Cl，F，CF₃，CH₃SO，或CH₃S；R代表CH₃，C₂H₅，C₃H₇              CH₃SO，或CH₃S；R代表CH₃，C₂H₅，C₃H₇其中，R₁代表H，CH₃-，或C₂H₅；                 其中，R₁代表CH₃，CH₃CH₂，或C₃H₇，R₂代表CH₃-，C₂H₅-，Br，Cl，或F                 R₂代表CH₃，C₂H₅，或C₃H₇其中，Y代表NH，O，或S；X₁代表H，Br，         其中，X代表H，Br，Cl或F                                             Cl，或F；X₂代表H，Br，Cl，或F；R代表                                             H，CH₃CO；C₂H₅CO，或C₃H₇CO，其中，X代表H，Br，Cl，或F                   其中，X代表Cl，Br，或F其中，R₁代表H，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基或4-溴苯基，R₂代表H，苯基，4-氯苯基，           其中，X代表CH₃，CH₃-O，或Cl4-氟苯基或溴苯基所有的R基可以包含C，H，O，S，N原子，可以有单键，双键和三键，任何一个CH₂可以被O，S，或NH取代。