| 发明名称 | 作为病毒复制抑制剂的4-氨基-4-氧代丁酰基肽 | ||
| 摘要 | 本发明提供了式(I)的4-氨基-4-氧代丁酰基肽化合物及其可药用盐和水合物。变量R1-R9、R16、R18、R19、n、M和Z如本文中定义。式(I)的某些化合物可用作抗病毒剂。本文公开的某些4-氨基-4-氧代丁酰基肽化合物是病毒复制(特别是丙型肝炎病毒复制)的强和/或选择性的抑制剂。本发明还提供含有一种或多种4-氨基-4-氧代丁酰基肽化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。这些药物组合物可含有4-氨基-4-氧代丁酰基肽化合物作为唯一活性剂或者可含有含4-氨基-4-氧代丁酰基肽的肽化合物与一种或多种其它药学活性剂的组合。本发明还提供治疗哺乳动物中病毒感染(包括丙型肝炎感染)的方法。 | ||
| 申请公布号 | CN101506223A | 申请公布日期 | 2009.08.12 |
| 申请号 | CN200780026271.2 | 申请日期 | 2007.07.13 |
| 申请人 | 艾其林医药公司 | 发明人 | 阿维纳什·帕德克;王祥柱;张所明;阿图尔·阿加瓦尔 |
| 分类号 | C07K5/02(2006.01)I;C07K5/06(2006.01)I;C07K5/08(2006.01)I;A61K38/00(2006.01)I | 主分类号 | C07K5/02(2006.01)I |
| 代理机构 | 北京集佳知识产权代理有限公司 | 代理人 | 刘晓东;彭鲲鹏 |
| 主权项 | 1.下式的化合物<img file="A200780026271C00021.GIF" wi="773" he="610" />或者其可药用盐，其中<img file="A200780026271C00022.GIF" wi="145" he="18" />代表共价双键或单键，并且基团<img file="A200780026271C00023.GIF" wi="200" he="237" />含有0或1个双键；R<sub>1</sub>是-NR<sub>10</sub>R<sub>11</sub>、-(C＝O)NR<sub>10</sub>R<sub>11</sub>、-(C＝S)NR<sub>10</sub>R<sub>11</sub>、-(C＝O)R<sub>12</sub>、-SO<sub>2</sub>R<sub>12</sub>、-(C＝O)OR<sub>12</sub>、-O(C＝O)R<sub>12</sub>、-OR<sub>12</sub>或-N(C＝O)R<sub>12</sub>，或者R<sub>2</sub>是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基、杂环烷基、(芳基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基，或R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>一起形成含有0或1个额外N、S或O原子的任选取代的5元至7元杂环，或者与任选取代的5元至7元碳环或杂环稠合的含有0或1个额外N、S或O原子的任选取代的5元至7元杂环；R<sub>3</sub>、R<sub>4</sub>、R<sub>5</sub>、R<sub>6</sub>、R<sub>7</sub>和R<sub>8</sub>各自独立地为(a)氢、卤素或氨基，或者(b)C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>烯基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烯基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基、(杂环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>烷酰基、或者单-或二-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基氨基，其中每个是任选取代的；或者R<sub>3</sub>和R<sub>4</sub>可以连接形成任选取代的3元至7元环烷基环或者含有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的任选取代的3元至7元杂环烷基环；R<sub>5</sub>和R<sub>6</sub>可以连接形成任选取代的3元至7元环烷基环或者含有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的任选取代的3元至7元杂环烷基环；R<sub>7</sub>和R<sub>8</sub>可以连接形成任选取代的3元至7元环烷基环或者含有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的任选取代的3元至7元杂环烷基环；或者R<sub>5</sub>是C<sub>7</sub>-C<sub>11</sub>饱和或不饱和烃链，其(i)共价键合到R<sub>7</sub>，其中R<sub>7</sub>是亚甲基，或者R<sub>5</sub>是C<sub>7</sub>-C<sub>11</sub>饱和或不饱和烃链，其(ii)共价键合到R<sub>7</sub>和R<sub>8</sub>连接成3元至7元任选取代的环烷基环所形成的任选取代的环烷基；以及R<sub>6</sub>是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基或(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基；T是通过其碳原子相连的四唑基，或T是下式的基团<img file="A200780026271C00031.GIF" wi="237" he="219" />R<sub>9</sub>是羟基、氨基、-COOH、-NR<sub>10</sub>R<sub>11</sub>、-OR<sub>12</sub>、-SR<sub>12</sub>、-NR<sub>10</sub>(S＝O)R<sub>11</sub>、-NR<sub>10</sub>SO<sub>2</sub>R<sub>11</sub>、-NR<sub>10</sub>SONR<sub>11</sub>R<sub>12</sub>、-NR<sub>10</sub>SO<sub>2</sub>NR<sub>11</sub>R<sub>12</sub>、-(C＝O)OR<sub>10</sub>、-NR<sub>10</sub>(C＝O)OR<sub>11</sub>或-CONR<sub>10</sub>R<sub>11</sub>，或者R<sub>9</sub>是C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>烷酰基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烯基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)CH<sub>2</sub>SO<sub>2</sub>-、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)CH<sub>2</sub>SO<sub>2</sub>NR<sub>10</sub>-、(杂环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基、(芳基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基、或(5元至10元杂芳基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基，其中每个是任选取代的，或者R<sub>9</sub>是下式的膦酸酯<img file="A200780026271C00032.GIF" wi="439" he="285" />其中p是0、1或2；R<sub>9</sub>是R<sub>X</sub>XC<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基-，其中X是-(C＝O)NH-、-NH(C＝O)-并且R<sub>X</sub>是芳基或杂芳基，或者R<sub>9</sub>是-CH(R<sub>Y</sub>)(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)、-SO<sub>2</sub>CH(R<sub>Y</sub>)(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)或-NR<sub>10</sub>SO<sub>2</sub>CH(R<sub>Y</sub>)(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)，其中R<sub>Y</sub>是卤素或者R<sub>Y</sub>是C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>烷酰基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基、(C<sub>4</sub>-C<sub>7</sub>环烯基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基、(芳基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基、(芳基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷氧基、(杂环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基或(5元至10元杂芳基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基，其中每个是任选取代的；R<sub>10</sub>、R<sub>11</sub>和R<sub>12</sub>在每次出现时分别独立地是氢，或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基、(芳基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烯基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基、(杂环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基或(5元至10元杂芳基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基，其中每个是任选取代的；R<sub>13</sub>是氢或C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基；R<sub>14</sub>和R<sub>15</sub>分别独立地是氢、羟基或C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基；n是0、1或2；M是氢、卤素、羟基、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基或C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷氧基；Y不存在或者是CR<sub>18</sub>R<sub>19</sub>、NR<sub>20</sub>、S、O、-O(C＝O)(NR<sub>20</sub>)-、NH(C＝O)(NR<sub>20</sub>)-、NH(S＝O)(NR<sub>20</sub>)-或-O(C＝O)-；或者Y与J、L或M一起形成环；J是CH<sub>2</sub>或J与Y一起形成3元至7元碳环或杂环，所述环被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；当J与Y一起形成环时，Z可以不存在；L是CH<sub>2</sub>或L与Y一起形成3元至7元碳环或杂环，所述环被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；当L与Y一起形成环时，Z可以不存在；Z是(单-或双环芳基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基或者(单-或双环杂芳基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基，其中每个Z被0或1或更多个独立选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH<sub>2</sub>、-COOH、-SO<sub>2</sub>NR<sub>11</sub>R<sub>12</sub>、-(C＝O)NR<sub>11</sub>R<sub>12</sub>、-NR<sub>11</sub>(C＝O)R<sub>12</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>烷酰基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷硫基、单-和二-C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氨基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基酯、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>卤代烷基和C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>卤代烷氧基，以及0或1个(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基、(苯基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基、(苯基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷氧基、(5元或6元杂芳基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基、(5元或6元杂芳基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷氧基、萘基、茚满基、(5元或6元杂环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基、或者9元或10元双环杂芳基，其中每个被独立选自如下的0、1或2个取代基所取代：(c)卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH<sub>2</sub>、CH<sub>3</sub>(C＝O)NH-、＝NOH、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>羟基烷基、单-和二-C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氨基、-NR<sub>8</sub>SO<sub>2</sub>R<sub>11</sub>、-C(O)OR<sub>11</sub>、-NR<sub>8</sub>COR<sub>11</sub>、-NR<sub>8</sub>C(O)OR<sub>11</sub>、三氟甲基和三氟甲氧基，以及(d)苯基和5元或6元杂芳基，其中每个被卤素、羟基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基和C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷氧基中的0、1或更多个所取代；R<sub>16</sub>代表0至4个独立选自卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基和C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷氧基的取代基；R<sub>18</sub>和R<sub>19</sub>独立地是氢、羟基、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>卤代烷基或C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>卤代烷氧基；和R<sub>20</sub>是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>卤代烷基或C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>卤代烷氧基。 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| 地址 | 美国康涅狄格州 | ||