具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药

摘要

通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”中新型的带有正电荷的芳基和杂芳基丙酸类化合物的前药已被设计并合成。上述通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”所表示的化合物可以由萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物的官能化衍生物(如酰卤化物或混合酸酐等)与适当的醇、硫醇或氨反应合成。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合从而推动前药进入细胞质。实验结果表明这些前药透过人皮的速度比母药快了100～130倍。口服萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及其相关化合物需要2-4小时后其血药物浓度才能达到峰值，但这些前药透皮给药时只需40-50分钟血药浓度就可以达到峰值。在血浆中，超过90％的前药能在几分钟内回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药可治疗的状态。在治疗中前药不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了非甾体类抗炎药所产生的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可以使萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物的前药的血药浓度稳定在最佳治疗水平，从而提高疗效并减少非甾体类抗炎药物的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处在于给药更加方便，特别是对儿童给药。

主权项

1.由通式(1)“结构式1”所表示的化合物，结构式1结构式1中，R代表CH₃，OH，Cl，F或Br；R₁代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R₂代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R₃代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH₂COO，OCH₂COS，或OCH₂CONH；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......Ary1代表以下结构：其中，X代表CH₃O，Cl，F，CH₃S，或CHF₂O其中，Y代表CH₃O，F，CH₃CO，(CH₃)₂N，    其中，X代表F，Cl，HCH₃，或CH₂＝CH-CH₂；X代表Cl，F，CF₃，CH₃SO，或CH₃S；R代表CH₃，C₂H₅，C₃H₇其中，X代表Cl，Br，F，CH₃其中，X代表Cl，Br，F，CH₃其中，X代表Cl，Br，F其中，X代表CO或O            其中，X代表Cl，Br，F，或CH₃O其中，X代表O或S，Y代表CH₂，CO，Z代表CO，CH₂，R代表H，CH₃，C₂H₅.所有的R，R₁，R₂，R₃基团可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH₂基团可以被O，S或NH取代。