噻唑衍生物及其作为抗肿瘤药物的用途

摘要

本发明涉及式I的噻唑衍生物或其药学可接受盐，其中每个R、环A、m、R¹、R²和R³具有以上说明书中定义的任何意义；其制备方法，包含其的药用组合物及其在治疗中的用途，如在治疗由PI3K酶和/或mTOR激酶介导的疾病中的用途。

主权项

1.一种式I的噻唑衍生物或其药学可接受盐，其中：R基团为氢，或R基团为带有选自下列的取代基的(1-3C)烷基：氰基、羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、苯氧基、苄氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基，且其中R基团内的任何苯基任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；环A为2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基或4-哒嗪基；m为0、1或2；每个存在的R¹基团，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基和(1-6C)烷氧基；R²基团选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：-X²-Q²其中X²为直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R⁵)、CO、CH(OR⁵)、CON(R⁵)、N(R⁵)CO、N(R⁵)CON(R⁵)、SO₂N(R⁵)、N(R⁵)SO₂、C(R⁵)₂O、C(R⁵)₂S和C(R⁵)₂N(R⁵)，其中每个R⁵为氢、(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基，Q²为芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基氧基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R²基团中的任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：-X³-Q³其中X³为直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R⁶)和CO，其中R⁶为氢或(1-6C)烷基，Q³为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中R²基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲氧基、羧基、氨甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：-X⁴-R⁷其中X⁴为直接键或选自O和N(R⁸)，其中R⁸为氢或(1-6C)烷基，R⁷为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：-X⁵-Q⁴其中X⁵为直接键或选自O、CO和N(R⁹)，其中R⁹为氢或(1-6C)烷基，Q⁴为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q⁴基团任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、氰基、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷酰基，且其中R²基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；和R³基团选自甲酰基、羧基、氨甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基、(3-8C)环烷基羰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基，或选自下式的基团：Q⁵-X⁶-其中X⁶选自CO、N(R¹⁰)CO和N(R¹⁰)SO₂，其中R¹⁰为氢或(1-6C)烷基，Q⁵为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中R³基团中的任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，且其中R³基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、三氟甲氧基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，且其中R³基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基。