作为因子VIIA抑制剂的2-(2-羟基联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒衍生物

摘要

本发明涉及因子VIIa、IXa、Xa、XIa、尤其是因子VIIa的新的式I化合物抑制剂，含这些抑制剂的药物组合物，和使用这些抑制剂来治疗或防止血栓栓塞疾病、癌症或类风湿性关节炎的方法。本发明还公开了制备这些抑制剂的方法。

主权项

1.式I的化合物：其中：X¹是-N-或-CR⁵-，其中R⁵为氢、烷基或卤；R¹为氢、烷基、卤、羧基或氨基羰基；R²为氢、烷基或卤；R³为-CONR⁷R⁸，其中R⁷为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、磺烷基、或膦酰基烷基，R⁸为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦酰基烷基、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲铵基烷基、氨基羰基烷基、-(亚烷基)-(OCH₂CH₂)_nR^b，其中n为1至6的整数，R^b为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基，芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氨基羰基烷基或3-杂环烷基-2-羟基丙基，或R⁷和R⁸与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基；-(亚烷基)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基或膦酰基烷基，R¹⁰为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦酰基烷基、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲铵基烷基、氨基羰基烷基、-(亚烷基)-(OCH₂CH₂)_nR^b，其中n为1至6的整数，R^b为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基，芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氨基羰基烷基、或3-杂环烷基-2-羟基丙基，或R⁹和R¹⁰与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基；R^x为氢、烷基、烷硫基、卤、羟基、羟基烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、或硝基；R^y为氢、烷基或卤；R^z为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烷硫基、卤、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚氨基甲酞基、羟基亚氨基甲酞基、烷氧基亚氨基甲酞基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、烷氧基磺酰基氨基、烷氧基磺酰基氨基烷基、杂环烷基烷基氨基羰基、羟基烷氧基烷基氨基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR¹²，其中R¹²为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基，-(亚烷基)-COR¹²，其中R¹²为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基，-CONR¹⁴R¹⁵，其中R¹⁴为氢或烷基，R¹⁵为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或R¹⁴和R¹⁵与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基、-(亚烷基)-CONR¹⁶R¹⁷，其中R¹⁶为氢、烷基或羟基烷基，R¹⁷为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或R¹⁶和R¹⁷与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基，-NR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸为氢或烷基，R¹⁹为氢、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，-(亚烷基)-NR²⁰R²¹，其中R²⁰为氢、烷基或羟基烷基，R²¹为氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，-SO₂NR²²R²³，其中R²²为氢或烷基，R²³为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R²²和R²³与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基，-(亚烷基)-SO₂NR²⁴R²⁵，其中R²⁴为氢或烷基，R²⁵为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或R²⁴和R²⁵与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基，-NR²⁶SO₂NR²⁷R²⁸，其中R²⁶和R²⁷独立地为氢或烷基，R²⁸为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R²⁷和R²⁸与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基，-(亚烷基)-NR²⁹SO₂NR³⁰R³¹，其中R²⁹和R³⁰独立地为氢或烷基，R³¹为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R³⁰和R³¹与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基，-CONH-(亚烷基)-NR³²R³³，其中R³²为氢或烷基，R³³为烷基，或芳烷基；和R¹³为氢、羟基、(C_1-10)烷氧基、-C(O)R³⁵，其中R³⁵为烷基、芳基、卤代烷基或氰基烷基，或-C(O)OR³⁶，其中R³⁶为烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、酰基、芳基或卤代烷基；和该化合物的单独异构体、异构体的混合物、或它们的可药用盐，条件是当R³为-CONR⁷R⁸，其中R⁷为氢或烷基，R⁸为氢或烷基、-(亚烷基)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基；R^z为氢、烷基、卤代烷基、卤、硝基、烷氧基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、-NR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸为氢或烷基，R¹⁹为氢、烷基、芳基或芳烷基，吡咯烷基羰基、-SO₂NR²²R²³，其中R²²和R²³为烷基，亚氨基甲酞基、烷基磺酰基氨基、烷硫基、脲基、-NHC(S)NH₂或杂环氨基时，则R^x为羟基或羟基烷基；其中“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和一价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和一价烃基；“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基；“亚烯基”是指包含一个或两个双键的具有2至6个碳原子的直链二价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基；“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基为上面所定义的烷基；“氨基”是指基团-NH₂，其中该基团上的氢任选地、独立地被烷基或-CO-烷基取代，其中烷基为如上所定义的烷基；“酰基”是指连接于本文所定义的烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、或烷氧基烷基的-CO；“氨基磺酰基”或“氨磺酰”是指基团-SO₂NH₂；“烷基氨基磺酰基”是指基团-SO₂NH-烷基，其中烷基为如上面所定义的烷基；“烷基磺酰基”是指基团-SO₂-烷基，其中烷基为上面所定义的烷基；“烷基磺酰基烷基”是指基团-(亚烷基)-烷基磺酰基，其中烷基磺酰基为如上面所定义的烷基磺酰基；“烷基磺酰基氨基”是指基团-NH-烷基磺酰基，其中烷基磺酰基为如上面所定义的烷基磺酰基；“烷基磺酰基氨基烷基”是指基团-(亚烷基)-NH-烷基磺酰基，其中烷基磺酰基为如上面所定义的烷基磺酰基；“烷氧基磺酰基氨基”是指基团-NHSO₂-烷氧基，其中烷氧基为如本文所定义的烷氧基；“烷氧基磺酰基氨基烷基”是指基团-(亚烷基)-烷氧基磺酰基氨基，其中烷氧基磺酰基氨基为如本文所定义的烷氧基磺酰基氨基；“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基为如上面所定义的烷基；“烷氧基羰基”是指基团-CO-烷氧基，其中烷氧基为如上面所定义的烷氧基；“烷氧基羰基烷基”是指基团-(亚烷基)-CO-烷氧基，其中烷氧基为如上面所定义的烷氧基；“烷氧基烷基”是指被至少一个烷氧基取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，烷氧基如上面所定义；“氨基烷基”是指被至少一个氨基取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，其中氨基为如上面定义的氨基；“氨基羧基烷基”是指被一个氨基和-COOH取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，其中氨基为如上面定义的氨基；“氨基羰基羧基烷基”是指被一个-CO-氨基和-COOH取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，其中氨基为如上面定义的氨基；“氨基羰基烷基”是指被一个或两个-CO-氨基取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，其中氨基为如上面定义的氨基；“烷氧基烷氧基”是指基团-O-烷氧基烷基，其中烷氧基烷基为如上面定义的烷氧基烷基；“氨基烷氧基”是指基团-O-氨基烷基，其中氨基烷基为如上面定义的氨基烷基；“氨基羰基”或“氨基甲酰基”是指基团-CONH₂；“氨基羰基烷氧基”是指基团-O-亚烷基-氨基羰基，其中氨基羰基为如上面定义的氨基羰基，所述氨基独立地被如上面定义的烷基取代；“氨基羰基烷基”是指基团-亚烷基-CONH₂；“烷脲基”是指基团-NRCONHR’，其中R为氢或烷基，R’为烷基；“烷脲基烷基”是指基团-(亚烷基)-烷脲基，其中烷脲基为如上面定义的烷脲基；“芳基”是指具有6至12个环原子的一价单环或双环芳基，并任选地独立被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤、硝基、-CO-烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、羧基或-COO-烷基；“芳基磺酰基”是指基团-SO₂-芳基，其中芳基为如上面所定义的芳基；“芳烷基”是指基团-(亚烷基)-芳基，其中芳基为如上面所定义的芳基；“烷氧基亚氨基甲酞基”是指基团-C(＝NH)NHO-烷基或-C(＝NO-烷基)NH₂，其中烷基为如上面所定义的烷基；“环烷基”是指具有3至6个碳原子的环状饱和一价烃基；“羧基烷基”是指基团-(亚烷基)-COOH；“羧基烷氧基”是指基团-O-(亚烷基)-COOH；“亚氨基甲酞基”是指基团-C(＝NH)NH₂，或它的被护衍生物；“氰基烷基”是指基团-(亚烷基)-CN；“二烷基氨基磺酰基”是指基团-SO₂N(烷基)₂，其中各烷基独立地为如上所定义的烷基；“二烷基脲基”是指基团-NRCONR’R”，其中R为氢或烷基，R’和R”独立地为烷基；“二烷基脲基烷基”是指基团-(亚烷基)-二烷基脲基，其中二烷基脲基为如上所定义的二烷基脲基；“胍基烷基”是指被至少一个-NRC(氨基)氨基取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，其中氨基为如上所定义的氨基；“卤”是指氟、氯、溴和碘；“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子优选1至3个卤原子取代的烷基；“卤代烷氧基”是指基团-O-卤代烷基，其中卤代烷基为如上所定义的卤代烷基；“卤代烷硫基”是指基团-S-卤代烷基，其中卤代烷基为如上所定义的卤代烷基；“卤代烷基磺酰基”是指基团-SO₂-卤代烷基，其中卤代烷基为如上所定义的卤代烷基；“羟基烷基”是指被1至4个羟基取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，条件是如果存在两个羟基，则它们两个不在同一个碳原子上；“羟基烷氧基”是指基团-O-羟基烷基，其中羟基烷基为如上所定义的羟基烷基；“羟基烷基羰基”是指基团-CO-羟基烷基，其中羟基烷基为如上所定义的羟基烷基；“羟基烷氧基烷基氨基羰基”是指基团-CONH-(亚烷基)-O-(亚烷基)OH，其中亚烷基如上面所定义；“杂环烷基”是指具有3至8个环原子的饱和或不饱和一价环基，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n为0至2的整数，其余环原子为C；杂环烷基环可任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、3，5，6-三羟基-2-羟基甲基-四氢吡喃-3-基、4，5-二羟基-2-羟基甲基-6-(4，5，6-三羟基-2-羟基甲基-四氢吡喃-3-基氧)-四氢吡喃-3-基、杂芳烷基、卤、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、胍基烷基、卤、氰基、羧基、-COO-烷基或其中R^a和R^b独立地为氢或烷基的-CONR^aR^b、或它们的被护衍生物；“杂环烷基羰基”是指基团-CO-杂环烷基，其中杂环烷基为如上所定义的杂环烷基；“杂环烷基羰基烷基”是指基团-(亚烷基)-CO-杂环烷基，其中杂环烷基为如上所定义的杂环烷基；“杂环烷基烷基”是指基团-(亚烷基)-杂环烷基，其中杂环烷基为如上所定义的杂环烷基；“杂环烷基烷基氨基羰基”是指基团-CONH-(亚烷基)-杂环烷基，其中杂环烷基为如上所定义的杂环烷基；“杂芳基”是指具有5至10个环原子的一价单环或双环芳基，包含一个或多个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子为碳；杂芳环任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、胍基烷基、卤、硝基、氰基、氨基、烷基或二烷基氨基、羟基、羧基、或-COO-烷基，其中烷基为如上所定义的烷基；“杂芳基磺酰基”是指基团-SO₂-杂芳基，其中杂芳基为如上所定义的杂芳基；“杂芳烷基”是指基团-(亚烷基)-杂芳基，其中杂芳基为如上所定义的杂芳基；“杂环氨基”是指具有3至8个环原子的饱和或不饱和一价环基，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n为0到2的整数，其余环原子为C，条件是至少一个杂原子为氮，并且其中一个或两个碳原子任选地被羰基取代；杂环氨基环可任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、胍基烷基、卤、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代烷基、卤、氰基、羧基、其中R^a和R^b独立地为氢或烷基的-CONR^aR^b、或-COO-烷基，其中烷基为如上所定义的烷基；“羟基亚氨基甲酞基”是指基团-C(＝NH)NHOH或-C(＝NOH)NH₂。