碱性氨基酸类金属蛋白酶抑制剂及其应用

摘要

碱性氨基酸类金属蛋白酶抑制剂及其应用。本发明提供了一类强效的类肽金属蛋白酶抑制剂，可有效治疗金属蛋白酶活性异常表达的疾病。具体而言，本发明涉及具有通式(I)、(II)或(III)结构的类肽化合物，还涉及其各种光学异构体，药学上可接受的盐，溶剂合物以及前药。本发明还涉及含有式(I)、(II)或(III)结构类肽化合物的药物组合物及其制药用途。

主权项

1.通式I、II或III的化合物：其中，n是3或4；R₁是氢，各种氨基酸制备的酰基，芳酰基，杂芳酰基，芳基C1-6烷酰基，杂芳基C1-9烷酰基，C1-6烷酰基，芳磺酰基，杂磺酰基，芳基C1-6烷磺酰基或杂芳基C1-9烷磺酰基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基；R₂是异羟肟酸基，羧基，甲氧羰基或酰肼基；R₃是氢，各种氨基酸制备的酰基，芳酰基，杂芳酰基，芳基C1-6烷酰基，杂芳基C1-9烷酰基，C1-6烷酰基，芳磺酰基，杂磺酰基，芳基C1-6烷磺酰基或杂芳基C1-9烷磺酰基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基；R₄是氢，各种氨基酸制备的酰基，芳酰基，杂芳酰基，芳基C1-6烷酰基，杂芳基C1-9烷酰基，C1-6烷酰基，芳磺酰基，杂磺酰基，芳基C1-6烷磺酰基或杂芳基C1-9烷磺酰基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基；R₅是异羟肟酸基，羧基，甲氧羰基或酰肼基；R₆是氢，各种氨基酸制备的酰基，芳酰基，杂芳酰基，芳基C1-6烷酰基，杂芳基C1-9烷酰基，C1-6烷酰基，芳磺酰基，杂磺酰基，芳基C1-6烷磺酰基或杂芳基C1-9烷磺酰基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基；也可以是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基或C1-6烷基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基；R₇是氢，各种氨基酸制备的酰基，芳酰基，杂芳酰基，芳基C1-6烷酰基，杂芳基C1-9烷酰基，C1-6烷酰基，芳磺酰基，杂磺酰基，芳基C1-6烷磺酰基或杂芳基C1-9烷磺酰基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基；R₈是异羟肟酸基，羧基，甲氧羰基或酰肼基；R₉是各种氨基保护基，如硝基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，芴甲氧羰基，2-联苯基-2-丙氧羰基，邻苯二甲酰亚胺基，对甲苯磺酰基，三苯甲基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基其中，当n＝4时，通式I为赖氨酸骨架；当n＝3时，通式I为鸟氨酸骨架；特别说明，当n＝4时，R₁是除去芳酰基，杂芳酰基，芳基C1-6烷酰基，杂芳基C1-9烷酰基以外的各种氨基酸制备的酰基，C1-6烷酰基，芳磺酰基，杂磺酰基，芳基C1-6烷磺酰基或杂芳基C1-9烷磺酰基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基。