天然倍半萜内酯还阳参素（8-Epigrosheimin）的合成方法

摘要

本发明涉及一种具有抗阿米巴原虫活性的天然倍半萜内酯还阳参素(8-Epigrosheimin)的合成方法。包括：由香芹酮合成得到2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛和由1，4-丁内酯合成的3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮在锌的作用下合成得到中间体A；碱性开环，再酸化得到中间体B；用苯硫酚通过迈克尔加成得到中间体C；过用Swern氧化，再在路易斯酸催化下环化，得到中间体D；通过氧化、热消除使双键再生得中间体E；再脱保护，选择性氧化得到目标化合物。本发明不用任何其他手性试剂和催化剂以及贵金属，仅用一个保护基可以方便得到光学纯的目标化合物，实现了该化合物的首次全合成，原料易得，操作简单，产率高。该化合物作为治疗阿米巴肝脓肿的特效药，在治疗上有望大规模的应用。

主权项

1、一种天然倍半萜内酯还阳参素(8-Epigrosheimin)的合成方法，其特征在于它包括的步骤：由香芹酮合成得到2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和由1，4-丁内酯合成的3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮在锌的作用下合成得到中间体A；然后，碱性开环，再酸化得到中间体B；然后，用苯硫酚通过迈克尔加成得到中间体C；然后，过用斯旺(Swern)氧化，再在路易斯酸催化下环化，得到中间体D；再通过氧化、热消除使双键再生得中间体E；再脱保护，选择性氧化得到目标化合物，其反应式如下：具体操作步骤：1)在冰浴条件下，金属锌与2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛及3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮于二甲基甲酰胺为溶剂中反应20-30分钟，滤出固体反应产物，用乙酸乙酯洗，加水，分出有机相，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水、盐水洗，干燥，硅胶柱层析，得浅黄色油状液体产物中间体A；2)室温下，中间体A的四氢呋喃溶液与氢氧化钠水溶液反应30-50分钟，然后用盐酸调pH＝1，充分搅拌，二氯甲烷萃取产物，干燥，减压蒸出溶剂，柱层析，得黄色油状液体中间体B；3)室温下，在二氯甲烷溶液中，中间体B、4-二甲氨基吡啶和苯硫酚反应2-3小时，浓缩，硅胶柱层析，得浅黄色油状液体中间体C；4)在-78℃下，草酰氯和二甲基亚砜于二氯甲烷溶液中反应15-20min，加入中间体C反应2.0h，然后加入三乙胺，升至室温，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗，干燥，过滤，减压蒸出溶剂；然后将得到的产物溶于二氯甲烷，在-18℃下与(i-PrO)₂TiCl₂反应1-2h，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用食盐水洗，干燥，浓缩，粗品用硅胶柱层析得到油状液体中间体D；5)冰浴条件下，中间体D的甲醇溶液与高碘酸钠的水溶液混合，然后在室温反应8-10h，直接浓缩，加入甲苯，回流6h，减压蒸出溶剂，柱层析，得产品中间体E；6)中间体E与对甲苯磺酸吡啶盐及叔丁醇回流2.5-3.5h，直接浓缩，硅胶柱层析，得油状液体二醇；然后室温下二甲基亚砜的二醇溶液中与邻碘酰基苯甲酸反应2-4h后，加入水淬灭反应，反应产物用乙酸乙酯洗涤，分出有机相，水相用萃取，合并有机相，用食盐水洗，干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析，得白色固体目标分子还阳参素(8-Epigrosheimin)。