药用化合物

摘要

式Ia和Ib的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和药学上可接受的盐可用于抑制脂类激酶包括PI3K，和治疗由脂类激酶介导的病症如癌症。公开了使用式Ia和Ib化合物体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中病症或相关病理症状的方法。

主权项

1.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式(Ia)或(Ib)的稠合嘧啶：其中X为O或S；R¹为下式的基团：R²为H、卤素或C₁-C₆烷基；R⁴和R⁵与其连接的N原子一起形成选自哌嗪、哌啶、吡咯烷、噁唑烷酮、二氮杂环庚烷和2，5-二氮杂双环[2，2，1]-庚烷的基团，所述基团为未取代的或用-[(alk)_q-NR]_r-S(O)₂-(alk)_q-Z或-C(O)-(alk)_q-S(O)₂Z取代，其中Z为R¹⁰或-NR¹¹R¹²，或用未取代的C₁-C₆烷基、羟基-C₁-C₆烷基、氧代(＝O)、-(alk)_q-OR、-C(O)-C(R’)₂-N(R)₂、-C(R)₂-C(O)-N(R)₂、-C(O)-(NR)_q-(alk)_q-OR、-C(O)-环基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)-Tet或-NR¹³R¹⁴取代；或者R⁴与R⁵之一为C₁-C₆烷基、-(alk)_q-杂环基或-(alk)_q-OR，另一个为哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或-(alk)_q-杂环基，其中所述哌嗪、哌啶、吡咯烷、磺酰吡喃或杂环基为未取代的或用C₁-C₆烷基、-(alk)_q-OR或-S(O)₂R¹⁰取代；R为H或未取代C₁-C₆烷基；各R’独立为H或未取代C₁-C₆烷基，或两个R’基团与其连接的C原子一起形成环基；R¹⁰为H、环基、未取代C₁-C₆烷基或CF₃；R¹¹和R¹²各自独立选自H、未取代C₁-C₆烷基和-(alk)_q-OR，或者R¹¹和R¹²与其连接的N原子一起形成包含0或1个选自O、N和S的另外的杂原子的5-或6-元饱和含N杂环基团；R¹³和R¹⁴各自独立选自C₁-C₆烷基、-S(O)₂R¹⁰和-(alk)_q-OR；Tet为四氢呋喃基或四氢吡喃基，所述基团为未取代的或取代的；杂环基为包含0或1个选自O、N和S的另外的杂原子的5-或6-元饱和含N杂环基团；环基为C₃-C₆环烷基；各q独立为0或1；r为0或1；alk为C₁-C₆亚烷基；和R³选自：(a)下式的基团：其中B为未取代的或取代的苯环，Z选自H、-OR、-SR、CH₂OR、-CO₂R、CF₂OH、CH(CF₃)OH、C(CF₃)₂OH、-(CH₂)_qOR、-(CH₂)_qNR₂、-C(O)N(R)₂、-NR₂、-NRC(O)R、-S(O)_mN(R)₂、-OC(O)R、OC(O)N(R)₂、-NRS(O)_mR、-NRC(O)N(R)₂、CN、卤素和-NO₂，其中各R独立选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基和5-至12-元芳基或杂芳基，所述基团为取代的或未取代的，m为1或2而q为0、1或2；(b)含有1、2、3或4个环氮原子和0、1或2个另外的选自O、N和S的杂原子的杂芳基，所述基团为单环或双环的并且为未取代或取代的；和(c)包含苯环的基团，所述苯环为未取代的或取代的且稠合到如上定义的杂芳基；条件是：(i)当式(Ia)中X为S时，那么R³不是吲哚或3-羟基苯基；(ii)当式(Ib)中X为S时，那么R³不是吲哚基；(iii)仅在式(Ia)中，当X为S，R²为H而R³为吲唑-4-基时，那么R⁴和R⁵不形成：(i)哌嗪，所述哌嗪为未取代的或用选自以下的基团取代的：甲基、-S(O)₂Me、-S(O)₂NMe₂、-alk-OH、-alk-OMe、-S(O)₂-alk-NMe₂和-S(O)₂-alk-吗啉代；或(ii)哌啶，所述哌啶用选自以下的基团取代：-S(O)₂Me、-C(O)-NR-(alk)_q-OR、-NMe-S(O)₂-Me、甲基、哌啶和-NR¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴之一为-(alk)_q-OR。