使用可溶性ＣＴＬＡ４分子治疗风湿性疾病之方法

主权项

1.一种可溶性CTLA4融合分子之用途，其系用于制备治疗患有类风湿性关节炎之个体之医药组合物，该可溶性CTLA4融合分子包含CTLA4分子之细胞外区域，其中该CTLA4分子之细胞外区域包含如SEQ ID NO：17所示之胺基酸，其系起始于位置27之甲硫胺酸或位置26之丙胺酸，并结束于位置150之天冬胺酸，其中该个体系至少经一种疾病缓和性抗风湿药物(DMARD)治疗失败。2.根据申请专利范围第1项之用途，其中该DMARD为胺甲喋呤(methotrexate)、环磷醯胺(cyclophosphamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、环孢素A(cyclosporin A)、或肿瘤坏疽因子-α(TNFα)阻断剂或拮抗剂。3.根据申请专利范围第1或2项之用途，其系用于减少类风湿性关节炎的症状。4.根据申请专利范围第3项之用途，其中该症状系选自关节肿胀、关节触痛、发炎、晨间僵硬及疼痛所组成之群。5.根据申请专利范围第1或2项之用途，其中该医药组合物系用于投予10毫克/公斤个体体重之剂量之可溶性CTLA4融合分子。6.一种可溶性CTLA4融合分子之用途，其系用于制备减少或预防患有风湿性疾病之个体结构性损害之医药组合物，该可溶性CTLA4融合分子包含CTLA4分子之细胞外区域，其中该CTLA4分子之细胞外区域包含如SEQ ID NO：17所示之胺基酸，其系起始于位置27之甲硫胺酸或位置26之丙胺酸，并结束于位置150之天冬胺酸。7.根据申请专利范围第6项之用途，其中该结构性损害为骨骼或关节侵蚀。8.根据申请专利范围第6或7项之用途，其中该医药组合物系用于投予介于0.5及20毫克/公斤个体体重间之剂量之可溶性CTLA4融合分子。9.一种第一药剂及第二药剂之用途，其系用于制备治疗风湿性疾病之医药组合物，其中a)该第一药剂为可溶性CTLA4融合分子，其包含CTLA4分子之细胞外区，其中该CTLA4分子之细胞外区包含如SEQ ID NO：17所示之胺基酸，其系起始于位置27之甲硫胺酸或位置26之丙胺酸，并结束于位置+150之天冬胺酸，及b)该第二药剂系选自由皮质类固醇、非类固醇类抗发炎剂、普尼松(prednisone)、硫唑标呤、胺甲蝶呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、羟氯(hydroxychloroquine)、沙伐索安若普(sulphasalazine)、金盐、安纳金拉(anakinra)、环磷醯胺及来氟米特(1eflunomide)所组成之群。10.根据申请专利范围第9项之用途，其中该TNFα阻断剂或拮抗剂为因芙西美(infliximab)或依脱那塞(etanercept)。11.根据申请专利范围第9或10项之用途，其中该医药组合物系用于前后或伴随投予该第一及第二药剂。12.根据申请专利范围第6或9项之用途，其中该风湿性疾病系选自类风湿性关节炎、多肌炎、硬皮病、混合性结缔组织疾病、发炎性风湿病、发炎性风湿病、退化性风湿病、关节外风湿病、胶原病、慢性多关节炎、牛皮癣性关节炎，关节黏连性脊椎炎、幼年型类风湿性关节炎、结节性全动脉炎、系统性红斑性狼疮、进展性系统性硬皮病、肱缚动脉周围炎、尿酸性关节炎、软骨性石灰沈着症、皮肌炎、肌肉性风湿症、肌炎及肌凝块。13.根据申请专利范围第6或9项之用途，其中该风湿性疾病为类风湿性关节炎。14.根据申请专利范围第1、2、6、7、9及10项中任一项之用途，其中该可溶性CTLA4融合分子包含免疫球蛋白恒定区或其部分。15.根据申请专利范围第14项之用途，其中该可溶性CTLA4融合分子为CTLA4Ig。16.根据申请专利范围第15项之用途，其中该可溶性CTLA4融合分子为如SEQ ID NO：19所示之CTLA4Ig，其系起始于位置27之甲硫胺酸或位置26之丙胺酸，并结束于位置383之离胺酸。17.根据申请专利范围第15项之用途，其中该可溶性CTLA4融合分子为CTLA4Ig，其系由ATCC No. 68629之核酸分子所编码者。18.一种用于治疗患有类风湿性关节炎之个体之医药组合物，其包含有效剂量之可溶性CTLA4融合分子，该可溶性CTLA4融合分子包含CTLA4分子之细胞外区域，其中该CTLA4分子之细胞外区域包含如SEQ ID NO：17所示之胺基酸，其系起始于位置27之甲硫胺酸或位置26之丙胺酸，并结束于位置150之天冬胺酸，其中该个体系至少经一种疾病缓和性抗风湿药物(DMARD)治疗失败。19.根据申请专利范围第18项之医药组合物，其中该DMARD为胺甲喋呤、环磷醯胺、硫唑嘌呤、环孢素A、或肿瘤坏疽因子-α(TNFα)阻断剂或拮抗剂。20.根据申请专利范围第18或19项之医药组合物，其系用于减少类风湿性关节炎的症状。21.根据申请专利范围第20项之医药组合物，其中该症状系选自关节肿胀、关节触痛、发炎、晨间僵硬及疼痛所组成之群。22.根据申请专利范围第18或19项之医药组合物，其中该医药组合物系用于投予10毫克/公斤个体体重之剂量之可溶性CTLA4融合分子。23.一种用于减少或预防患有风湿性疾病之个体结构性损害之医药组合物，其包含可溶性CTLA4融合分子，该可溶性CTLA4融合分子包含CTLA4分子之细胞外区域，其中该CTLA4分子之细胞外区域包含如SEQ ID NO：17所示之胺基酸，其系起始于位置27之甲硫胺酸或位置26之丙胺酸，并结束于位置150之天冬胺酸。24.根据申请专利范围第23项之医药组合物，其中该结构性损害为骨骼或关节侵蚀。25.根据申请专利范围第23或24项之医药组合物，其中该医药组合物系用于投予介于0.5及20毫克/公斤个体体重间之剂量之可溶性CTLA4融合分子。26.一种用于治疗风湿性疾病之医药组合物，其包含第一药剂及第二药剂，其中a)该第一药剂为可溶性CTLA4融合分子，其包含CTLA4分子之细胞外区，其中该CTLA4分子之细胞外区包含如SEQ ID NO：17所示之胺基酸，其系起始于位置27之甲硫胺酸或位置26之丙胺酸，并结束于位置150之天冬胺酸，及b)该第二药剂系选自由皮质类固醇、非类固醇类抗发炎剂、普尼松、硫唑嘌呤、胺甲蝶呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、羟氯、沙伐索安若普、金盐、安纳金拉、环磷醯胺及来氟米特所组成之群。27.根据申请专利范围第26项之医药组合物，其中该TNFα阻断剂或拮抗剂为因芙西美或依脱那塞。28.根据申请专利范围第26或27项之医药组合物，其中该医药组合物系用于前后或伴随投予该第一及第二药剂。29.根据申请专利范围第23或26项之医药组合物，其中该风湿性疾病系选自类风湿性关节炎、多肌炎、硬皮病、混合性结缔组织疾病、发炎性风湿病、发炎性风湿病、退化性风湿病、关节外风湿病、胶原病、慢性多关节炎、牛皮癣性关节炎，关节黏连性脊椎炎、幼年型类风湿性关节炎、结节性全动脉炎、系统性红斑性狼疮、进展性系统性硬皮病、肱缚动脉周围炎、尿酸性关节炎、软骨性石灰沈着症、皮肌炎、肌肉性风湿症、肌炎及肌凝块。30.根据申请专利范围第23或26项之医药组合物，其中该风湿性疾病为类风湿性关节炎。31.根据申请专利范围第18、19、23、24、26及27项中任一项之医药组合物，其中该可溶性CTLA4融合分子包含免疫球蛋白恒定区或其部分。32.根据申请专利范围第31项之医药组合物，其中该可溶性CTLA4融合分子为CTLA4Ig。33.根据申请专利范围第32项之医药组合物，其中该可溶性CTLA4融合分子为如SEQ ID NO：19所示之CTLA4Ig，其系起始于位置27之甲硫胺酸或位置26之丙胺酸，并结束于位置383之离胺酸。34.根据申请专利范围第32项之医药组合物，其中该可溶性CTLA4融合分子为CTLA4Ig，其系由ATCC No. 68629之核酸分子所编码者。图式简单说明：图1A：患者群之人口统计学数据。人口统计学数据包括性别，种族，及疾病期，如说明于下文之实例3中者。图1B：患者群之人口统计学数据。人口统计学数据包括性别，年龄，体重，及由患者及医师评估之疾病活性，如说明于下文之实例3中者。图1C：患者群之人口统计学数据，如说明于下文之实例3中者。人口统计学数据包括疾病活性，红血球沉降速率(ESR)，生理功能(藉由健康问卷评估之失能)，及C-反应性蛋白(CRP)。图1D：患者群之人口统计学数据，如说明于下文之实例3中者。人口统计学数据包括关节肿胀，关节触痛，晨间僵硬，及疼痛。图1E：患者群之人口统计学数据，如说明于下文之实例3中者。人口统计学数据包括先前之治疗。图2：于第85天中断治疗之整理，其理由如说明于下文之实例3中者。图3A：如说明于下文之实例3中于第85天之ACR反应：ACR-20，-50，及-70反应。图3B：如说明于下文之实例3中于第85天之ACR-20反应，包括安慰剂反应：ACR-20反应之信赖限制为95%。图3C：如说明于下文之实例3中于第85天之ACR-20反应：于95%信赖区间下之ACR-20反应差距。图4A：如说明于下文之实例3中于第85天之肿胀及触痛关节内之基本(20%改善)临床反应，以患者之百分比计：基本临床反应，ACR-20。图4B：如说明于下文之实例3中于第85天之肿胀及触痛关节内之临床反应(改善百分比)，以患者之百分比计：临床反应之变化，以改善之百分比计。图5A：如说明于下文之实例3中于第85天之疼痛反应(以Likert量尺，距基线之平均单位变化)，以患者之百分比计：距基线之疼痛分数变化。图5B：如说明于下文之实例3中于第85天之患者总体疾病变化(以Likert量尺，距基线之平均单位变化)，以患者之百分比计：患者总体疾病活性变化。图5C：如说明于下文之实例3中于第85天之医师总体疾病变化(以Likert量尺，距基线之平均单位变化)，以患者之百分比计：医师总体疾病活性变化。图5D：如说明于下文之实例3中于第85天之疼痛(以Likert量尺，距基线之平均单位变化)，以患者之百分比计：距基线之疼痛变化。图6A：如说明于下文之实例3中于第85天每隔两单位距基线之患者总体疾病活性变化；疾病活性改善。图6B：如说明于下文之实例3中于第85天每隔两单位距基线之医师总体疾病活性变化；疾病活性改善。图7A：如说明于下文之实例3中于第85天之C-反应性蛋白(CRP)浓度下降百分比：距基线之CRP浓度下降百分比。图7B：如说明于下文之实例3中于第85天之C-反应性蛋白(CRP)浓度下降差距：95%信赖区间下之CRP浓度下降差距百分比。图7C：如说明于下文之实例3中于第85天之C-反应性蛋白(CRP)浓度平均下降值：距基线之平均变化。图8：如说明于下文之实例3中于第85天之可溶性IL-2受体浓度距基线之平均下降值。图9A：CTLA4Ig于如说明于下文之实例3中之时间内对触痛关节之影响：距基线之差距中点值。图9B：CTLA4Ig于如说明于下文之实例3中之时间内对触痛关节之影响：距基线之差距平均值。图10A：CTLA4Ig于如说明于下文之实例3中之时间内对肿胀关节之影响：距基线之差距中点值。图10B：CTLA4Ig于如说明于下文之实例3中之时间内对肿胀关节之影响：距基线之差距平均值。图11：CTLA4Ig于如说明于下文之实例3中之时间内对距基线之疼痛评估差距之影响。图12A：CTLA4Ig于如说明于下文之实例3中之时间内对距基线之患者评估之疾病活性平均差距之影响。图12B：CTLA4Ig于如说明于下文之实例3中之时间内对距基线之医师评估之疾病活性平均差距之影响。图13A：L104EA29YIg于如说明于下文之实例3中之时间内对触痛关节之影响：距基线之差距中点值。图13B：L104EA29YIg于如说明于下文之实例3中之时间内对触痛关节之影响：距基线之差距平均值。图14A：L104EA29YIg于如说明于下文之实例3中之时间内对肿胀关节之影响：距基线之差距中点值。图14B：L104EA29YIg于如说明于下文之实例3中之时间内对肿胀关节之影响：距基线之差距平均值。图15：L104EA29YIg于如说明于下文之实例3中之时间内对距基线之疼痛评估差距之影响。图16A：L104EA29YIg于如说明于下文之实例3中之时间内对距基线之患者评估之疾病活性平均差距之影响。图16B：L104EA29YIg于如说明于下文之实例3中之时间内对距基线之医师评估之疾病活性平均差距之影响。图17：如说明于下文之实例3中以CTLA4Ig及L104EA29YIg治疗于第85天之以健康评估问卷(HAQ)得到之患者失能评估改善百分比与基线之比较。图18：如说明于下文之实例1中之L104EIg之核酸序列(SEQ ID NO：6)及胺基酸序列(SEQ ID NO：7)。图19：如说明于下文之实例1中之L104EA29YIg之核酸序列(SEQ ID NO：8)及胺基酸序列(SEQ ID NO：9)。图20：如说明于下文之实例1中之L104EA29LIg之核酸序列(SEQ ID NO：10)及胺基酸序列(SEQ ID NO：11)。图21：如说明于下文之实例1中之L104EA29TIg之核酸序列(SEQ ID NO：12)及胺基酸序列(SEQ ID NO：13)。图22：如说明于下文之实例1中之L104EA29WIg之核酸序列(SEQ ID NO：14)及胺基酸序列(SEQ ID NO：15)。图23：CTLA4受体之核酸序列(SEQ ID NO：16)及胺基酸序列(SEQ ID NO：17)。图24：CTLA4Ig之核酸序列(SEQ ID NO：18)及胺基酸序列(SEQ ID NO：19)。图25：CTLA4Ig(第一道)，L104EIg(第二道)，及L104EA29YIg(第三A道)之SDS胶体(图25A)；及CTLA4Ig(图25B)及L104EA29YIg(图25C)之分子筛层析。图26(左及右图)：以NMR光谱仪测得之由溶液构造产生之CTLA4胞外Ig之类-Ig V摺叠之带状图。图26(右图)显示CDR-1(S25-R33)区及MYPPPY区之展开图，其指出亲和力增强突变，L104及A29之位置及侧链方位。图27A ＆ 27B：FACS分析，其显示如说明于下文之实例2中之L104EA29YIg，L104EIg，及CTLA4Ig至人类CD80-或CD86-转染之CHO细胞之结合。图28A ＆ 28B：图示显示CD80-阳性及CD86-阳性CHO细胞之增殖之抑制，如说明于下文之实例2中者。图29A ＆ 29B：图示显示L104EA29YIg对一级及二级异刺激性T细胞之增殖之抑制较CTLA4Ig有效，如说明于下文之实例2中者。图30A-C：图示显示L104EA29YIg对于抑制异刺激性人类T细胞之IL-2(图30A)，IL-4(图30B)，及加码(γ)-干扰素(图30C)之细胞因子生产较CTLA4Ig有效，如说明于下文之实例2中者。图31：图示显示L104EA29YIg对植物性血球凝集素-(PHA)刺激之猴子T细胞之增殖之抑制较CTLA4Ig有效，如说明于下文之实例2中者。图32：图示显示L104EA29YIg，L104EIg，及野生型CTLA4Ig对CD86Ig之平衡结合分析。