作为抗增殖药剂的吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物、其N-氧化物形式、药学可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中a¹-a²＝a³-a⁴表示选自下列的二价基：N-CH＝CH-CH，N-CH＝N-CH或CH-CH＝N-CH；Z表示NH；Y表示-C_3-9烷基-，-C_1-5烷基-NR¹³-C_1-5烷基-，-C_1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C_1-6烷基-；X¹表示-O-或-NR¹¹-；X²表示-C_1-2烷基-，-O-C_1-2烷基，-O-或-O-CH₂-；R¹表示氢或卤素；R²表示氢，氰基，卤素，羟基羰基-C_1-4烷基氧基羰基-，Het¹⁶-羰基-或Ar⁵；R³表示氢；R⁴表示羟基，C_1-4烷基氧基-，Ar⁴-C_1-4烷基氧基或R⁴表示被一个或在可能时两个或更多个选自C_1-4烷基氧基-或Het²-的取代基取代的C_1-4烷基氧基；R¹¹表示氢；R¹²表示氢，C_1-4烷基-或C_1-4烷基-氧基-羰基-；R¹³表示Het¹⁴-C_1-4烷基，尤其是吗啉基-C_1-4烷基；Het²表示选自任选被C_1-4烷基-优选甲基取代的吗啉基或哌啶基的杂环；Het¹⁴表示吗啉基；Het¹⁶表示选自吗啉基或吡咯烷基的杂环；Ar⁴表示苯基；Ar⁵表示任选被氰基取代的苯基。

主权项

1.具有下式的化合物其N-氧化物形式、药学可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中：a¹-a²＝a³-a⁴表示选自下列的二价基：N-CH＝CH-CH，N-CH＝N-CH或CH-CH＝N-CH；Z表示O，NH或S；Y表示-C_3-9烷基-，-C_3-9烯基-，-C_1-5烷基-氧基-C_1-5烷基-，-C_1-5烷基-NR¹³-C_1-5烷基-，-C_1-5烷基-NR¹⁴-CO-C_1-5烷基-，-C_1-5烷基-CO-NR¹⁵-C_1-5烷基-，-C_1-6烷基-CO-NH-，-C_1-6烷基-NH-CO-，-CO-NH-C_1-6烷基-，-NH-CO-C_1-6烷基-，-CO-C_1-7烷基-，-C_1-7烷基-CO-，C_1-6烷基-CO-C_1-6烷基；X¹表示直接键，O，-O-C_1-2烷基-，CO，-CO-C_1-2烷基-，NR¹¹，-NR¹¹-C_1-2烷基-，NR¹⁶-CO-，NR¹⁶-CO-C_1-2烷基-，-O-N＝CH-或C_1-2烷基；X²表示直接键，O，-O-C_1-2烷基-，CO，-CO-C_1-2烷基-，NR¹²，NR¹²-C_1-2烷基-，NR¹⁷-CO-，NR¹⁷-CO-C_1-2烷基-，Het²⁰-C_1-2烷基-，-O-N＝CH-或C_1-2烷基；R¹表示氢，氰基，卤素，羟基，甲酰基，C_1-6烷基氧基-，C_1-6烷基-，被卤素取代的C_1-6烷基氧基-，被一个或在可能时两个或更多个选自羟基或卤素的取代基取代的C_1-4烷基；R²表示氢，氰基，卤素，羟基，羟基羰基-，Het¹⁶-羰基-，C_1-4烷基氧基羰基-，C_1-4烷基羰基-，氨基羰基-，单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-，Het¹，甲酰基，C_1-4烷基-，C_2-6炔基-，C_3-6环烷基-，C_3-6环烷基氧基-，C_1-6烷基氧基-，Ar⁵，Ar¹-氧基-，二羟硼烷，被卤素取代的C_1-6烷基氧基-，被一个或在可能时两个或更多个选自卤素、羟基或NR⁵R⁶的取代基取代的C_1-4烷基，C_1-4烷基羰基-，其中所述C_1-4烷基任选被一个或在可能时两个或更多个选自羟基或C_1-4烷基-氧基-的取代基取代；R³表示氢，C_1-4烷基，氰基或被一个或多个选自下列的取代基取代的C_1-4烷基：卤素，C_1-4烷基氧基-，氨基-，单或二(C_1-4烷基)氨基-，C_1-4烷基-磺酰基-或苯基；R⁴表示氢，羟基，Ar³-氧基，Ar⁴-C_1-4烷基氧基-，C_1-4烷基氧基-，任选被Het¹²取代的C_2-4烯基氧基；或R⁴表示被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代的C_1-4烷基氧基：C_1-4烷基氧基-，羟基，卤素，Het²-，-NR⁷R⁸，-羰基-NR⁹R¹⁰或Het³-羰基-；R⁵和R⁶各自独立地选自氢或C_1-4烷基；R⁷和R⁸每个独立地选自氢，C_1-4烷基，Het⁸，氨基磺酰基-，单或二(C_1-4烷基)-氨基磺酰基，羟基-C_1-4烷基-，C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-，羟基羰基-C_1-4烷基-，C_3-6环烷基，Het⁹-羰基-C_1-4烷基-，Het¹⁰-羰基-，多羟基-C_1-4烷基-，Het¹¹-C_1-4烷基-或Ar²-C_1-4烷基-；R⁹和R¹⁰每个独立地选自氢，C_1-4烷基，C_3-6环烷基，Het⁴，羟基-C_1-4烷基-，C_1-4烷基氧基C_1-4烷基-或多羟基-C_1-4烷基-；R¹¹表示氢，C_1-4烷基，Het⁵，Het⁶-C_1-4烷基-，任选被Het⁷-C_1-4烷基氨基羰基-取代的C_2-4烯基羰基-，C_2-4烯基磺酰基-，C_1-4烷基氧基C_1-4烷基-或任选被一个或在可能时两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C_1-4烷基氧基-取代的苯基；R¹²表示氢，C_1-4烷基，C_1-4烷基-氧基-羰基-，Het¹⁷，Het¹⁸-C_1-4烷基-，任选被Het¹⁹-C_1-4烷基氨基羰基-取代的C_2-4烯基羰基-，C_2-4烯基磺酰基-，C_1-4烷基氧基C_1-4烷基-或任选被一个或在可能时两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C_1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R¹³表示氢，C_1-4烷基，Het¹³，Het¹⁴-C_1-4烷基-或任选被一个或在可能时两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C_1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R¹⁴和R¹⁵每个独立地选自氢，C_1-4烷基，Het¹⁵-C_1-4烷基-或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基-；R¹⁶和R¹⁷每个独立地选自氢，C_1-4烷基，Het²¹-C_1-4烷基-或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基-；Het¹表示选自下列的杂环：哌啶基，吗啉基，哌嗪基，呋喃基，吡唑基，二氧戊环基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het¹任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：氨基，C_1-4烷基，羟基-C_1-4烷基-，苯基，苯基-C_1-4烷基-，C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-，单或二(C_1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het²表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述Het²任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，氨基，C_1-4烷基-，羟基-C_1-4烷基-，C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-，羟基-C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-，单或二(C_1-4烷基)氨基-，单或二(C_1-4烷基)氨基-C_1-4烷基-，氨基C_1-4烷基-，单或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基-，氨基磺酰基-；Het³、Het⁴和Het⁸每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基，呋喃基，吡唑基，二氧戊环基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het³、Het⁴或Het⁸任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基-，氨基-，C_1-4烷基-，C_3-6环烷基-C_1-4烷基-，氨基磺酰基-，单或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或氨基-C_1-4烷基-；Het⁵表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C_1-4烷基，C_3-6环烷基，羟基-C_1-4烷基-，C_1-4烷基氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-；Het⁶和Het⁷每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述Het⁶和Het⁷任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C_1-4烷基，C_3-6环烷基，羟基-C_1-4烷基-，C_1-4烷基氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-；Het⁹和Het¹⁰每个独立地表示选自下列的杂环：呋喃基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡唑基，二氧戊环基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het⁹或Het¹⁰任选被下列取代：C_1-4烷基，C_3-6环烷基-C_1-4烷基-或氨基-C_1-4烷基-；Het¹¹表示选自吲哚基或下式的杂环；Het¹²表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述Het¹²任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，氨基，C_1-4烷基-，羟基-C_1-4烷基-，C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-，羟基-C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-，单或二(C_1-4烷基)氨基-或单或二(C_1-4烷基)氨基-C_1-4烷基-；Het¹³表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C_1-4烷基，C_3-6环烷基，羟基-C_1-4烷基-，C_1-4烷基氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-；Het¹⁴表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C_1-4烷基，C_3-6环烷基，羟基-C_1-4烷基-，C_1-4烷基氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-；Het¹⁵和Het²¹每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述Het¹⁵或Het²¹任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C_1-4烷基，C_3-6环烷基，羟基-C_1-4烷基-，C_1-4烷基氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-；Het¹⁶表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷或哌啶基，其中所述杂环任选被一个或多个选自C_1-4烷基的取代基取代；Het¹⁷表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C_1-4烷基，C_3-6环烷基，羟基-C_1-4烷基-，C_1-4烷基氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-；Het¹⁸和Het¹⁹每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述Het¹⁸和Het¹⁹任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C_1-4烷基，C_3-6环烷基，羟基-C_1-4烷基-，C_1-4烷基氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-；Het²⁰表示选自下列的杂环：吡咯烷基，2-吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基或吡唑烷基，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C_1-4烷基，C_3-6环烷基，羟基-C_1-4烷基-，C_1-4烷基氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-；和Ar¹、Ar²、Ar³、Ar⁴和Ar⁵每个独立地表示任选被下列取代的苯基：氰基，C_1-4烷基磺酰基-，C_1-4烷基磺酰基氨基-，氨基磺酰基氨基-，羟基-C_1-4烷基，氨基磺酰基-，羟基-，C_1-4烷基氧基-或C_1-4烷基。