制备4-[17β-甲氧基-17α-甲氧基甲基-3-氧代雌-4,9-二烯-11β-基]苯甲醛(E)-肟(asoprisnil)的方法

摘要

本发明涉及以中试和生产规模可靠和可重复地制备4-[17β-甲氧基-17α-甲氧基甲基-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛(E)-肟(asoprisnil)的方法。通过这种方法制备的asoprisnil以极为良好的物理稳定性而著称，因此特别适用于制备固体药物形式(片剂、包衣片等)。

主权项

1. 通过下列阶段，以中试或生产规模制备asoprisnil的方法：17β-羟基雌-4，9-二烯-3-酮(羟基雌二烯酮)↓3，3-二甲氧基雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮(去甲二烯二酮缩酮)↓3，3，17β-三甲氧基-17α-甲氧基甲基雌-5(10)，9(11)-二烯(三甲氧基二烯)↓4-[17β-甲氧基-17α(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛(二烯酮醛)↓11β-[4-(羟基亚氨基甲基)-苯基-17β-甲氧基-17α-甲氧基甲基-雌4，9-二烯-3-酮(asoprisnil)所述方法包括下列步骤：a)通过下列任一方法，由羟基雌二烯酮合成去甲二烯二酮缩酮：通过将17β-羟基雌-4，9-二烯-3-酮(羟基雌二烯酮)氧化成雌-4，9-二烯-3，17-二酮(去甲二烯二酮)，随后选择性地缩酮化成3，3-二甲氧基雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮(去甲二烯二酮缩酮)，或者通过将羟基雌二烯酮缩酮化成17β-羟基-3，3-二甲氧基雌-5(10)，9(11)-二烯(羟基缩酮)，随后氧化成去甲二烯二酮缩酮，b)通过阶段3，3-二甲氧基雌-5(10)，9(11)-二烯-17β-螺-1′，2′-环氧乙烷(去甲二烯螺烷)和3，3-二甲氧基-17α-甲氧基甲基雌-5(10)，9(11)-二烯-17β-醇(去甲二烯醚)，分三步由去甲二烯二酮缩酮合成三甲氧基二烯，不分离去甲二烯螺烷和去甲二烯醚，c)在与溴代苯甲醛二甲基缩酮的Cu(I)-催化的格利雅反应中，通过17α-(甲氧基甲基)-3，3，17β-三甲氧基-5α，10α-环氧雌-9(11)-烯(烯环氧化物)，由三甲氧基二烯合成3，3，17β-三甲氧基-11β-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基雌-9-烯-5α-醇(二甲氧基乙缩醛)，d)通过与酸反应合成二烯酮醛，e)使用盐酸羟胺溶液，由二烯酮醛合成asoprisnil，f)通过色谱法纯化，g)干燥。