一种改进的比阿培南的制备方法

摘要

本发明涉及一种改进的成本低而有效，且工业上有利的制备比阿培南的方法，该方法由双(6，7-二氢-5H-吡唑并[1.2a][1.2.4]三氮唑鎓盐-6-基)二硫醚二氯化物与甲磺酸成盐后，可不需过柱层析得到6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三氮唑鎓的甲磺酸盐，(即侧链甲磺酸盐)，且由侧链甲磺酸盐与双环母核反应制得的缩合物，在氢化制备最终产品时也不用经过柱层析就得到终产品比阿培南。该方法反应条件温和，适合大规模生产。

主权项

1.一种制备式I所示比阿培南的方法，由下列步骤构成：式I步骤一，将双(6，7-二氢-5H-吡唑并[1.2a][1.2.4]三氮唑鎓盐-6-基)二硫醚二氯化物溶解于甲醇中，室温搅拌下加入甲磺酸，减压浓缩后的残留物中加入丙酮析晶，得到类白色固体；步骤二，将步骤一中的类白色固体产物，即双(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三唑-6-基)二硫醚二甲磺酸盐、四氢呋喃和水溶液加入反应瓶中，冰盐水冷却，加入三丁基磷搅拌，反应完毕后除去杂质，减压浓缩干燥，得到类白色固体；步骤三，将步骤二中的类白色固体产物，即6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑并[1，2a][1，2，4]三氮唑鎓甲磺酸盐、1β-甲基青霉烯双环母核即MAP、MeCN混合后在室温条件下滴加二异丙基乙胺/四氢呋喃溶液，反应后将反应液浓缩，除去有机溶剂，加入CH₂Cl₂，搅拌析出固体，过滤干燥得到淡黄色固体；步骤四，将步骤三中的淡黄色固体，即对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[(6，7二氢-5H-吡唑并[1，2a][1，2，4]三氮唑鎓-6-基)硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯甲磺酸盐溶于正丁醇和水的混合溶剂中，加入催化剂钯炭，用磷酸盐调节反应溶液的pH值为弱酸性，室温、5atm的氢压下反应，将产物蒸去大部分反应溶剂，加入有机溶剂，再加吸水剂及吸附剂以除去水份和杂质，搅拌后过滤，用无水乙醇重结晶，过滤干燥。