金丝桃素及其衍生物的化学合成方法

摘要

本发明公开了一种金丝桃素及其衍生物的化学合成方法。该方法包括以下步骤：1)将1，3，8-三羟基-6-甲基蒽醌溶解于分析纯冰乙酸中，然后加入含有SnCl₂.2H₂O的36-40％浓盐酸，在不高于125℃下反应1-4小时，冷却，得到1，3，8-三羟基-6-甲基蒽酮；2)将1，3，8-三羟基-6-甲基蒽酮与吡啶，哌啶，氮氧吡啶和FeSO₄·7H₂O在100-130℃下避光反应0.5-3小时，再将反应产物溶解于丙酮，用卤素灯照射12-24小时，浓缩，用正己烷溶解，过滤沉淀，得到金丝桃素。该方法具有操作简便、合理，成本低廉，产率高的优点，具有较高的实际应用价值，市场前景广阔。

主权项

1、一种金丝桃素的化学合成方法，包括以下步骤：1)将甲酸乙酯与丙酮混合，滴入含钠丝的无水乙醚，搅拌，待钠丝反应完全后，静置12-24h，滤出灰黄色固体沉淀，得到乙酰乙醛；所述甲酸乙酯与丙酮和钠丝的摩尔比为4-6∶4-8∶1-5；钠丝在无水乙醚中的摩尔浓度为0.5-3mol/L；2)将乙酰乙醛与乙酰乙酸乙酯混合，室温下放置12-24h，加入含钠丝的无水乙醇，在65-100℃下反应10-14小时，静置12-24h，滤出沉淀，从中分离出有机酸，重结晶后，得到2-羟基-4-甲基苯甲酸；所述乙酰乙醛与乙酰乙酸乙酯和钠的摩尔比为0.5-1.3∶0.6-2∶0.5-1.5；钠在无水乙醇中的摩尔浓度为0.6-2mol/L；3)将2-羟基-4-甲基苯甲酸溶解于无水乙醇中，滴加质量百分浓度为8-20％的NaOH溶液，然后在不高于10℃的温度下滴加硫酸二甲酯，再将反应体系在20-90℃下反应3-8小时，冷却，酸化，过滤，重结晶，得到2-甲氧基-4-甲基苯甲酸；所述2-羟基-4-甲基苯甲酸和硫酸二甲酯的摩尔比为0.3-1.2∶0.5-1.5；乙醇与NaOH溶液的体积比为1-3∶0.2-1.5；4)将2-甲氧基-4-甲基苯甲酸溶解于二甲苯中，加入无水AlCl3后，滴加亚硫酰氯，然后在40-90℃下反应0.5-8小时，蒸馏除去过量的亚硫酰氯，有机溶剂溶解并重结晶，得到2-甲氧基-4-甲基苯甲酰氯；所述2-甲氧基-4-甲基苯甲酸，无水AlCl3和亚硫酰氯的摩尔比为0.3-1.5∶0.1-0.5∶0.2-2；5)将3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶于无水三氯甲烷中，加入无水AlCl3，避水条件下降温至0℃以下，在搅拌条件下滴入溶有2-甲氧基-4-甲基苯甲酰氯的无水三氯甲烷，室温下搅拌12-36h后，倾入质量百分浓度为3-9％的稀盐酸冰水中，分出有机层，减压蒸去溶剂，用乙醚溶解溶质，水洗，干燥，蒸去乙醚，将沉淀物和质量百分浓度为99.5-99.8％的Me2SO4溶液，无水碳酸钾和丙酮混合，在50-100℃下反应4-8小时，过滤，浓缩滤液，向浓缩液中再加入摩尔浓度为1-3mol/L的NaOH溶液，在60-105℃下反应0.5-2h，酸化，三氯甲烷重结晶，析出3，5-二甲氧基-2(4-甲基-2-甲氧基苯甲酰基)苯甲酸；所述3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯，无水AlCl3和2-甲氧基-4-甲基苯甲酰氯的摩尔比为1∶0.5-2∶0.4∶2；3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯在无水三氯甲烷中的摩尔浓度为0.1-2mol/L，2-甲氧基-4-甲基苯甲酰氯在无水三氯甲烷中的摩尔浓度为0.2-1.5mol/L；Me2SO4和无水碳酸钾的摩尔比为1∶0.5-2，残基与Me2SO4溶液和丙酮的体积比为0.3-2∶0.2-1∶2-10；浓缩液与NaOH溶液的体积比为1∶10-25；6)NaCl和无水AlCl3混匀，避水条件下加热使其熔融，搅拌条件下分次加入3，5-二甲氧基-2(4-甲基-2-甲氧基苯甲酰基)苯甲酸，然后升温至150-175℃，搅拌下反应0.5-1.5h，反应结束后冷却，加入3-9％的稀盐酸冰水，滤集沉淀，水洗至中性，分离，得到1，3，8-三羟基-6-甲基蒽醌；所述3，5-二甲氧基-2(4-甲基-2-甲氧基苯甲酰基)苯甲酸，NaCl和无水AlCl3的摩尔比为1-4∶0.5-1.5∶1-3；7)将1，3，8-三羟基-6-甲基蒽醌溶解于分析纯冰乙酸中，然后加入含有SnCl2.2H2O的36-40％浓盐酸，在不高于125℃下反应1-4小时，冷却，得到1，3，8-三羟基-6-甲基蒽酮；所述1，3，8-三羟基-6-甲基蒽醌和SnCl2.2H2O的摩尔比为1∶4-6；乙酸与盐酸的体积比为1.5-3∶1；8)将1，3，8-三羟基-6-甲基蒽酮与吡啶，哌啶，氮氧吡啶和FeSO4·7H2O在100-130℃下避光反应0.5-3小时，再将反应产物溶解于丙酮，用卤素灯照射12-24小时，浓缩，用正己烷溶解，过滤沉淀，得到金丝桃素；所述1，3，8-三羟基-6-甲基蒽酮与氮氧吡啶和FeSO4·7H2O的摩尔比为1∶5-7∶0.1-0.18；吡啶与哌啶的体积比为10-11∶1。