一种4-(4-乙氧羰基-1,2,3-三氮唑)苯乙炔的制备方法

摘要

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)苯乙炔的制备方法。本发明以对叠氮基肉桂酸为原料，与丙炔酸乙酯在铜催化下发生1，3-偶极环加成反应生成三氮唑，之后与液溴加成得到二溴代物，二溴代物在三乙胺作用下脱羧消除得到顺式溴代烯烃，再与乙醇钠反应最终得到4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)苯乙炔。本方法合成的4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)苯乙炔类化合物，在生物医学、医药等领域有着十分重要应用前景；该类化合物中含有炔基活性官能团，是有机化学中极有价值的合成“砌块”，特别在合成三唑类药物中间体方面被广泛应用。本发明方法合成路线新颖巧妙、原料易得、操作简单、成本低，有较好的应用前景，易于工业化生产。

主权项

1、一种4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)苯乙炔的制备方法，其特征在于该化合物的结构式如下：具体步骤如下：(1)4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)肉桂酸的制备将对叠氮基肉桂酸加入到盛有反应溶剂的圆底烧瓶中，搅拌均匀后，依次加入丙炔酸乙酯、抗坏血酸钠、催化剂；在氮气保护下室温搅拌2-3小时，TLC检测反应完毕后，旋转蒸发除去溶剂；残余物用乙酸乙酯溶解，水洗，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去乙酸乙酯，真空干燥得白色固体；其中，对叠氮基肉桂酸与丙炔酸乙酯的摩尔比为1∶1-1∶1.2；对叠氮基肉桂酸与抗坏血酸钠的摩尔比为1∶0.1-1∶0.2；对叠氮基肉桂酸与催化剂的摩尔比为1∶0.1-1∶0.2；对叠氮基肉桂酸与反应溶剂的摩尔比为1∶25-1∶100；(2)3-(4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)苯基)-2，3-二溴丙酸的制备将步骤(1)所得的4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)肉桂酸加入到圆底烧瓶中，以氯仿或者醋酸为溶剂，加入液溴，溶液在60-80℃温度下反应3-5小时；TLC检测反应完成后，溶液恢复到室温，旋转蒸发除去溶剂后，加入乙酸乙酯，用质量分数为10％的亚硫酸氢钠溶液洗涤，水洗，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去乙酸乙酯，真空干燥得白色固体；其中，4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)肉桂酸与液溴的摩尔比为1∶1.5-1∶3；4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)肉桂酸与反应溶剂氯仿或醋酸的摩尔比为1∶50-1∶100；(3)顺式-4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)-β-溴苯乙烯的制备将步骤(2)所得的4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)肉桂酸加入到锥形瓶中，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入三乙胺，搅拌均匀后，微波中火加热25-40秒；反应溶液冷却至室温后，加入乙酸乙酯，用质量分数为5％的氯化铵溶液洗涤，水洗，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去乙酸乙酯，真空干燥得白色固体；其中，3-(4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)苯基)-2，3-二溴丙酸与三乙胺的摩尔比为1∶1-1∶3；3-(4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)苯基)-2，3-二溴丙酸与反应溶剂N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1∶25-1∶50；(4)4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)苯乙炔的制备将步骤(2)所得的顺式-4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)-β-溴苯乙烯加入到锥形瓶中，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入乙醇钠，溶液在60-80℃温度下搅拌反应3-5小时；TLC检测反应完成后，溶液恢复到室温，加入乙酸乙酯，用质量分数为5％的盐酸洗涤一次，再用水洗，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得白色固体；其中，顺式-4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)-β-溴苯乙烯与乙醇钠的摩尔比为1∶2-1∶5；顺式-4-(4-乙氧羰基-1，2，3-三氮唑)-β-溴苯乙烯与反应溶剂N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1∶25-1∶50。