免疫原性降低的经修饰抗EGFR抗体

摘要

本发明涉及特别是欲施用于人的并尤其用于肿瘤治疗性应用的针对EGF受体(HER1)的抗体。该抗体为经修饰的抗体，其中所述修饰导致了抗体在施用于人受试者后引起免疫反应的趋势降低。本发明尤其涉及对不同形式的抗EGFR抗体425及其片段的修饰，以产生当体内使用时较任一未修饰的对应物而言，基本上没有免疫原性或具有较小免疫原性的Mab425变体。

主权项

1. 针对EGF受体(Her 1)的修饰抗体或其片段，与来源于鼠抗体425或225的最初免疫原性未修饰的抗体比较，所述修饰抗体或其片段包含数目减少的T细胞表位，由此当暴露于给定物种的免疫系统时较针对同一受体的任何最初的免疫原性未修饰的抗体而言，基本上没有免疫原性或具有较小的免疫原性，其中所述T细胞表位是MHC II类配体或是显示出能够通过呈递于MHC II类分子上刺激或结合T细胞的肽序列；其中，所述修饰抗体不是人源化或嵌合Mab 425或Mab 225，并且其可以通过如下步骤获得：(i)确定最初的免疫原性未修饰的抗体或其部分的重链和/或轻链的氨基酸序列，(ii)通过(a)选择具有已知氨基酸残基序列的肽的一个区域；(b)依次从所选区域中采集具预定一致大小的并至少由三个氨基酸残基构成的重叠氨基酸残基片段；(c)对每一所述采集片段计算MHC II类分子结合分值，方法为对所述采集的氨基酸残基片段中的每一疏水氨基酸残基侧链赋值求和；以及(d)基于所计算的片段的MHC II类分子结合分值，鉴定出至少一个适于改变的所述片段以改变肽的总MHC II类结合分值并且不实质性降低该肽的治疗性用途，由此在该抗体的氨基酸序列中鉴定出一个或多个潜在的T细胞表位，(iii)设计新序列变体，通过在任何最初存在的T细胞表位中替代1-9个氨基酸残基，在所述已鉴定的潜在T细胞表位之一中改变一个或多个氨基酸，(iv)通过重组DNA技术构建此类序列变体，并试验所述变体，以确定一个或多个具有所希望特性的变体，以及(v)任选地重复步骤(ii)-(iv)。