用于制备可膨胀和可变形微球的方法

摘要

本发明开发出制造微球的方法，所提供的微球具有高密度、低破裂、高膨胀容量、迅速膨胀、以及在膨胀之后的可变形性的新组合性能。所述方法是可靠且高产率的，并且使用了低温偶氮引发剂和小分子氯化溶剂作为有机相。使用该方法制成的微球制剂特别适用于医学治疗如栓塞。

主权项

1. 一种用于制造微球制剂的方法，包括：a)形成第一溶液，其包括：(i)水；(ii)至少一种水混溶性的单体，其选自：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的盐、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的甲基丙烯酰胺、2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、苯乙烯-磺酸的盐、丙烯酸2-羟基乙酯、和甲基丙烯酸2-羟基乙酯，条件是：(A)如果所述单体是丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯、或甲基丙烯酸2-羟基乙酯，则所述单体与至少一种选自子群1的其它单体组合使用，所述子群1组成如下：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的盐、2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、和苯乙烯-磺酸的盐；(B)如果所述第一溶液含有至少一种选自子群2的单体，则所述第一溶液的pH为至少大约3；其中所述子群2组成如下：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的盐、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的甲基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯和甲基丙烯酸2-羟基乙酯，但是不含选自子群3的单体，该子群3组成如下：2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、和苯乙烯-磺酸的盐；(C)如果所述第一溶液含有至少一种选自子群3的单体，则所述第一溶液的pH小于大约3，所述子群3组成如下：2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-甲基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸和苯乙烯-磺酸的盐；(iii)可在所述第一溶液中以相对于单体和交联剂的总摩尔数小于或等于大约5Mol％混溶的交联剂，所述交联剂选自N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、N，N’-亚甲基-双-甲基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、聚二丙烯酸乙二醇酯、聚二甲基丙烯酸乙二醇酯、丙烯酸和甲基丙烯酸的多价金属盐、二乙烯基苯二氧磷基丙烯酸酯、二乙烯基苯、二乙烯基苯膦、二乙烯基砜、1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷、3，9-二乙烯基-2，4，8，10-四氧杂螺[5，5]十一烷、二氧磷基甲基丙烯酸酯、乙二醇二缩水甘油醚、甘油三环氧丙醚、甘油二缩水甘油醚、以及聚乙二醇二缩水甘油醚；(iv)水溶性保护胶体；(v)乳化剂；和(vi)低温水溶性偶氮引发剂；b)形成第二溶液，其包括至少一种小于6碳单元的基本上氯化的烃和有机可溶性保护胶体，条件是所述氯化的烃不是卤化的芳烃；c)在低于(a)的偶氮引发剂引发温度的温度下通过搅动形成包含第一和第二溶液的第一悬浮液；d)将处于搅动的第一悬浮液的温度提高到低温水溶性偶氮引发剂将被活化的温度；e)搅动第一悬浮液直至其形成包含悬浮在有机液相中的凝胶状沉淀物的第二悬浮液，其中微球形成；f)使第二悬浮液冷却到等于或低于大约30℃的温度，同时搅动第二悬浮液；g)通过脱水溶剂洗涤第二悬浮液至少一次，其中水被从微球除去形成微球制剂；和h)回收所述微球制剂。