制备木白斯他汀衍生物的方法

摘要

本发明涉及一种制备木白斯他汀衍生物(I)的方法，其中其蒽醌骨架是通过Diels-Alder反应构建的并且其的亚甲桥是通过过渡金属催化的反应构建的，本发明还涉及这一方法中所用的中间体。

主权项

1.一种制备式(I)的木白斯他汀衍生物或其盐的方法其中R1和R2彼此独立地是H、(C₁-C₆)-烷基或苄基，R3、R4和R5彼此独立地是OH、O-(C₁-C₆)-烷基、O-苄基或O-酰基，R6是OH、卤素、(C₁-C₆)-烷基、O-(C₁-C₆)-烷基、苯基、苄基、O-苯基、O-苄基、O-酰基，X1和X2彼此独立地是O、NH、N(C₁-C₆)-烷基或S，并且m、n、q和r彼此独立地是0或1，其中在步骤(1)中，将其中Y是选自Hal、OTs、OTf和OMs并且优选地是氯或溴的离去基团的式(II)的化合物与其中X是一种推电子基团例如[(C₁-C₆)-烷基]₃甲硅烷氧基，优选[甲基]₃甲硅烷氧基并且R’是(C₁-C₆)-烷基或[(C₁-C₆)-烷基]₃甲硅烷基的式(III)的化合物以[2+4]环加成方式进行反应，随后将其与适宜的酸反应，从而得到式(IV)的化合物，其中R”＝H或(C₁-C₆)-烷基，在步骤(2)中，如果q＝1且R”＝H，则任选地在本领域技术人员已知的条件下将酚OH基团用(C₁-C₆)-烷基卤化合物或苄基卤化合物醚化或用酰基卤化合物将其酯化，然后，将化合物(IV)或所得的醚化或酰化的化合物(IV)卤化，从而得到式(V)的化合物，在步骤(3.1)中，将化合物(V)与有机金属化合物(VI)反应其中M是Sn[(C₁-C₆)-烷基]₃、B(OH)₂、B(OR)₂、BF₃^-、ZnHal或MgHal并且(OR)₂是[O-(C₁-C₆)-烷基]₂或1，2-连位二醇，例如频哪醇、儿茶酚，该反应使用过渡金属进行催化，优选用Pd、Ni或Fe进行催化，从而得到式(VII)的化合物，然后将化合物(VII)氧化成化合物(VIII)，或者，在步骤(3.2)中，将化合物(V)与有机金属化合物(VI’)反应，其中M和R6如化合物(VI)所定义并且Z是O-(C₁-C₆)-亚烷基-O，优选地是O-(CH₂-CH₂)-O，该反应用过渡金属进行催化，优选地用Pd、Ni或Fe进行催化，从而得到式(VII’)的化合物，然后，通过与适宜的酸反应将化合物(VII’)水解，从而得到化合物(VIII)，或者，在步骤(3.3)中，将化合物(VI)用其中X2R2是OH的式(V)的化合物酯化，从而得到式(VII”)的化合物，然后，在用过渡金属进行催化，优选用Pd、Ni或Fe进行催化的情况下，将化合物(VII”)转化成式(VII”’)的化合物，并且通过在碱性或酸性条件下，优选在碱性条件下水解将化合物(VII”’)转化成式(VIII)的化合物，然后，将所形成的苄醇氧化成醛并任选地将所形成的苯甲酸官能团酯化或酰胺化，在步骤(4)中，将化合物(VIII)与式(IX)的化合物进行反应从而得到式(X)的化合物，在步骤(5)中，通过将三键氢化成单键并除去[(C₁-C₆)-烷基]₃Si基团，将化合物(X)转化成式(XI)的化合物，在步骤(6)中，将化合物(XI)氧化成式(XII)的化合物，在步骤(7)中，将化合物(XI)或化合物(XII)氧化成其中X1R1＝OH的式(I)的化合物，并且在步骤(8)中，任选地将步骤(7)中获得的化合物转化成其中X1是NH、N(C₁-C₆)-烷基或S并且R1是(C₁-C₆)-烷基或苄基的式(I)的化合物或其盐。