高水溶性前体药物及其制备方法和在制药中的应用

摘要

本发明公开了一种高水溶性前体药物及其制备方法和在制药中的应用。该前体药物符合通式(I)。其制备方法是将氨基或亚氨基受保护的具有三个反应基团的有机酸与经适当处理的母体药物进行反应；然后去掉化合物的氨基或亚氨基保护基团，与含有氨基或亚氨基的具有三个反应基团的有机酸先活化再与主链为3个以上碳原子的长链氨基酸或者长链的主链末端带羟基的羧酸反应并活化后生成的化合物反应；生成带有2个分子母体药物并去掉氨基或亚氨基保护的化合物；将该化合物与高分子作用即可。该前体药物可用于多种药物的制备，具有高水溶性、效果好、毒副作用低的优点。

主权项

1、一种高水溶性前体药物，其特征在于它的分子式是下列通式：其中：D是喜树碱；R是分子量介于1000至100000的聚乙二醇；L₁和L₂是含双功能键的基团，它们独立选自：羰基，尿素，异脲，氨基甲酸盐，碳酸盐，碳酸酯，氨基酸，-NR₁₉(CR₁₄R₁₅)_tO--NR₁₉(CR₁₄R₁₅)_t(CR₁₆CR₁₇O)_sNR₁₉--O(CR₁₄R₁₅)_tNR₁₉--O(CR₁₄R₁₅)_tO--NR₁₉(CR₁₄R₁₅)_tNR₁₉--NR₁₉(CR₁₄R₁₅)_t(CR₁₆CR₁₇O)_s--NR₁₉(CR₁₆CR₁₇O)_t--NR₁₉(CR₁₆CR₁₇O)_t(CR₁₄R₁₅)_sNR₁₉--NR₁₉(CR₁₆CR₁₇O)_t--O(CR₁₄R₁₅)_t-NR₁₉--O(CR₁₄R₁₅)_tNR₁₉--O(CR₁₄R₁₅)_tO--O(CR₁₆CR₁₇O)_tNR₁₉-R₁₄-R₁₇和R₁₉是从下面一组物质中单独选出：氢基，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，苯氧基；R₁₈是从下面一组物质中选出：氢基，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，苯氧基，二氧化氮，和卤素：t和s是单独选出的正整数，介于1至4；X是多功能支分子，它们是单独从下面的物质中选出：戊二酸，亚氨基二乙酸，N-(羟基乙醇)亚氨基二乙酸，硝乙酸；Y为羧基；m，p是1、2、3、4或8的正整数；当L₁和L₂为氨基酸时，L₁和L₂分别是任何已知的自然产生的L型氨基酸中的一种或多种，这些氨基酸是丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，蛋氨酸，半胱氨酸，苯基丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，天冬氨酸，戊二酸，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，脯氨酸；或者当L₁包含肽，肽是由2至10个氨基酸基组成的多肽，通过下面的分子式来表达：其中：X’是氧，硫或NR₂₆；Y₅是氧，硫或NR₂₇；R₂₆、R₂₇和R₂₈是氢或C_1-6烷基；f是介于1至10的正整数。