作为MDM2和P53间相互作用的抑制剂的环状-烷基胺衍生物

摘要

本发明提供式(I)的化合物、其作为p53-MDM2相互作用的抑制剂的用途以及包含所述式(I)的化合物的药物组合物。其中n、m、p、t、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、Q、Y和Z具有定义的含义。

主权项

1.式(I)的化合物：其N-氧化物形式、加成盐或立体化学异构体形式，其中：m为0、1或2，且当m为0时，则指直接键；n为0、1、2或3，且当n为0时，则指直接键；p为0或1，且当p为0时，则指直接键；t为0或1，且当t为0时，则指直接键；为-CR⁸＝C＜且虚线为键、-C(＝O)-CH＜、-C(＝O)-N＜、-CHR⁸-CH＜或-CHR⁸-N＜；其中R⁸各自独立地为氢或C_1-6烷基；R¹和R²各自独立地选自氢，卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，芳基C_1-6烷氧基，杂芳基C_1-6烷氧基，苯硫基，羟基C_1-6烷基羰基，用选自氨基、芳基或杂芳基的取代基取代的C_1-6烷基，或用选自氨基、芳基或杂芳基的取代基取代的C_3-7环烷基；R³和R⁴各自独立地选自氢，卤素，C_1-6烷基，多卤代C_1-6烷基，氰基，氰基C_1-6烷基，羟基，氨基或C_1-6烷氧基；或R⁴和R⁵可以任选地形成选自亚甲基二氧基或亚乙基二氧基的二价基团；R⁵为氢、C_1-6烷氧基羰基或C_1-6烷基；R⁶和R⁷各自独立地选自氢、C_1-6烷氧基C_1-6烷基或C_1-6烷基；或R⁶和R⁷可以一起任选地形成选自下述的二价基团-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-    (b-1)，-(CH₂)₂-NR⁹-(CH₂)₂-    (b-2)，其中R⁹为氢、C_1-6烷氧基C_1-6烷基或C_1-6烷基；Z为选自下述的基团：其中R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C_1-6烷基、硝基、多卤代C_1-6烷基、氰基、氰基C_1-6烷基、四唑并C_1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C_1-6烷基、杂芳基C_1-6烷基，芳基(羟基)C_1-6烷基、杂芳基(羟基)C_1-6烷基、芳基羰基、杂芳基羰基、C_1-6烷基羰基、芳基C_1-6烷基羰基、杂芳基C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基羰基、C_3-7环烷基(羟基)C_1-6烷基、芳基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基C_2-6烯基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、氨基羰基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C_1-6烷基和-(CH₂)_v-(C(＝O)_r)-(CHR¹⁷)_u-NR¹³R¹⁴；其中v为0、1、2、3、4、5或6，且当v为0时，则指直接键；r为0或1，且当r为0时，则指直接键；u为0、1、2、3、4、5或6，且当u为0时，则指直接键；R¹⁷为氢或C_1-6烷基；R¹²为氢，C_1-6烷基，C_3-7环烷基，被选自羟基、氨基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基取代的C_1-6烷基，或被选自羟基、氨基、芳基和C_1-6烷氧基的取代基取代的C_3-7环烷基；R¹³和R¹⁴各自独立地选自氢，C_1-12烷基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基磺酰基，芳基C_1-6烷基羰基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基羰基，-(CH₂)_k-NR¹⁵R¹⁶，被选自羟基、羟基羰基、氰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基、芳基或杂芳基的取代基取代的C_1-12烷基，或被选自羟基、C_1-6烷氧基、芳基、氨基、芳基C_1-6烷基、杂芳基或杂芳基C_1-6烷基的取代基取代的C_3-7环烷基；或R¹³和R¹⁴与其所连接的氮一起可以任选地形成吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，或被选自C_1-6烷基、芳基C_1-6烷基、芳基C_1-6烷氧基羰基、杂芳基C_1-6烷基、C_3-7环烷基和C_3-7环烷基C_1-6烷基的取代基取代的哌嗪基；其中k为0、1、2、3、4、5或6，且当k为0时，则指直接键；R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自氢，C_1-6烷基，芳基C_1-6烷氧基羰基，C_3-7环烷基，被选自羟基、C_1-6烷氧基、芳基和杂芳基的取代基取代的C_1-12烷基，被选自羟基、C_1-6烷氧基、芳基、芳基C_1-6烷基、杂芳基和杂芳基C_1-6烷基的取代基取代的C_3-7环烷基；或者R¹⁵和R¹⁶与其所连接的氮一起可以任选地形成吗啉基、哌嗪基或被C_1-6烷氧基羰基取代的哌嗪基；芳基为苯基或萘基；每个苯基或萘基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、氨基、多卤代C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；和每个苯基或萘基可以任选地被选自亚甲基二氧基和亚乙基二氧基的二价基团取代；杂芳基为吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基；每个吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、氨基、多卤代C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；和每个吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可以任选地被选自亚甲基二氧基或亚乙基二氧基的二价基团取代。