酰氨基化合物及其作为药物的应用

摘要

本发明涉及11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂及其药物组合物。本发明化合物可用于治疗各种与11-β羟基类固醇脱氢酶1型的表达或活性相关的疾病。

主权项

1.式Ia或Ib化合物：或者其可药用盐或前药，其中：L是不存在、S(O)₂、S(O)、S、S(O)₂NR²、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C_1-3亚烷基)或C(O)NR²；L¹是O、CH₂或NR^N；L²是CO或S(O)₂；条件是如果L¹是^NR^N，那么L²是SO₂；R^N是H、C_1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；Ar是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代；R¹是H、C(O)OR^b’、S(O)R^a’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^a’、S(O)₂NR^c’R^d’、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个R¹⁴取代；R²是H或C_1-6烷基；R³是H、C_1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基各自任选被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’取代；或者R³是NR^3aR^3b或OR^3c；R^3a和R^3b独立地选自H、C_1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基各自任选被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’取代；或者R^3a和R^3b与其连接的N原子一起形成任选被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元杂环烷基；R^3c是H、C_1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基各自任选被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’取代；R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立地选自H、OC(O)R^a’、OC(O)OR^b’、C(O)OR^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^a’、NR^c’C(O)OR^b’、S(O)R^a’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^a’、S(O)₂NR^c’R^d’、SR^b’、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个R¹⁴取代；或者R¹和R³与其连接的的碳原子以及中间-NR²CO-部分一起形成任选被1、2或3个R¹⁴取代的4-14元杂环烷基；或者R⁴和R⁵与其连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个R¹⁴取代的3-14元环烷基或杂环烷基；或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个R¹⁴取代的3-14元环烷基或杂环烷基；或者R⁸和R⁹与其连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个R¹⁴取代的3-14元环烷基或杂环烷基；或者R¹⁰和R¹¹与其连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个R¹⁴取代的3-14元环烷基或杂环烷基；或者R⁴和R⁶与其连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个R¹⁴取代的3-7元稠合环烷基或3-7元稠合杂环烷基；或者R⁶和R⁸与其连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个R¹⁴取代的3-7元稠合环烷基或3-7元稠合杂环烷基；每一R¹⁴独立地是卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a’、SR^a’、C(O)R^b’、C(O)NR^c’R^d’、C(O)OR^a’、OC(O)R^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^d’、NR^c’C(O)OR^a’、NR^c’S(O)₂R^b’、S(O)R^b’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^b’或S(O)₂NR^c’R^d’；W、W’和W”独立地选自不存在、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、O、S、NR^e、CO、COO、CONR^e、SO、SO₂、SONR^e和NR^eCONR^f，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基和C_2-6亚炔基各自任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基和C_2-8二烷基氨基；X、X’和X”独立地选自不存在、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基各自任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-8烷氧基烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_2-8烷氧基烷氧基、环烷基、杂环烷基、C(O)OR^a、C(O)NR^cR^d、氨基、C_1-4烷基氨基和C_2-8二烷基氨基；Y、Y’和Y”独立地选自不存在、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、O、S、NR^e、CO、COO、CONR^e、SO、SO₂、SONR^e和NR^eCONR^f，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基和C_2-6亚炔基各自任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基和C_2-8二烷基氨基；Z、Z’和Z”独立地选自H、卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、卤代硫烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^d、NR^cC(O)OR^a、C(＝NR^g)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^g)NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b和S(O)₂NR^cR^d，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基各自任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、卤代硫烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^d、NR^cC(O)OR^a、C(＝NR^g)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^g)NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b和S(O)₂NR^cR^d；其中连接在同一原子上的两个-W-X-Y-Z任选形成任选被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代的3-14元环烷基或3-14元杂环烷基；其中连接在同一原子上的两个-W’-X’-Y’-Z’任选形成任选被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代的3-14元环烷基或3-14元杂环烷基；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；R^a和R^a’独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基各自任选被OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；R^b和R^b’独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；R^c和R^d独立地选自H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；或者R^c和R^d与其连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；R^c’和R^d’独立地选自H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；或者R^c’和R^d’与其连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；R^e和R^f独立地选自H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；或者R^e和R^f与其连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；R^g是H、CN、NO₂、C(O)NH₂或C_1-6烷基；并且q是0、1或2；条件是：(a)如果化合物具有式Ia；q是1；L是C(O)CH₂；L¹是CH₂；L²是S(O)₂；R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹各自是H；R³是NR^3aR^3b；和R^3a和R^3b与其连接的N原子一起形成任选取代的4-14元杂环烷基，那么R³不是被杂芳基取代的哌啶基，其中所述杂芳基任选被芳烷基取代；(b)如果化合物具有式Ia，q是0，L是C(O)CH₂，R³是NR^3aR^3b，并且R^3a和R^3b与其连接的N原子一起形成任选取代的4-14元杂环烷基，那么Ar不是任选取代的芳基；(c)如果化合物具有式Ia，q是0，L是CO或S(O)₂，R³是NR^3aR^3b，并且R^3a和R^3b与其连接的N原子一起形成任选取代的4-14元杂环烷基，那么R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹各自不是OC(O)R^a’、OC(O)OR^b’、C(O)OR^b’或OC(O)NR^c’R^d’；并且(d)如果化合物具有式Ia，q是0，L是不存在，R³是NR^3aR^3b，并且R^3a和R^3b与其连接的N原子一起形成任选取代的4-14元杂环烷基，那么R³不是任选取代的哌嗪基或任选取代的3-氧代-哌嗪基。