MDM2和P53相互作用的抑制剂

摘要

本发明提供式(I)化合物，它们作为p53-MDM2相互作用抑制剂的应用，以及含有该式(I)化合物的药物组合物，其中n、m、p、s、t、R¹、R²、A和Z具有所定义的含义。

主权项

1.一种式(1)化合物其N-氧化物形式，加成盐或立体化学异构形式，其中m是0，1或2，当m为0时则代表一个直接键；n是0、1、2、3或4，当n为0时则代表一个直接键；p是0或1，当p为0时则代表一个直接键；s是0或1，当s为0时则代表一个直接键；t是0或1，当t为0时则代表一个直接键；R¹和R²各自独立地是氢，卤素，C₁-C₆烷基，C_1-6烷氧基，芳基C_1-6烷氧基，杂芳基C_1-6烷氧基，苯硫基，羟基C_1-6烷基羰基，被选自氨基、芳基和杂芳基的一个取代基取代的C_1-6烷基；或被选自氨基、芳基和杂芳基的一个取代基取代的C_3-7环烷基；A是一个基团，选自其中R⁴和R⁵各自独立地选自氢，卤素，C_1-6烷基，多卤代C_1-6烷基，氰基，氰基C_1-6烷基，羟基C_1-6烷基，羟基，氨基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基羰基，甲磺酰氨基，芳基或杂芳基；Z是选自以下的一个基团其中R⁶或R⁷彼此独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，C_1-6烷基，硝基，多卤代C_1-6烷基，氰基，氰基C_1-6烷基，四唑并C_1-6烷基，芳基，杂芳基，芳基C_1-6烷基，杂芳基C_1-6烷基，芳基(羟基)C_1-6烷基，杂芳基(羟基)C_1-6烷基，芳基羰基，杂芳基羰基，C_1-6烷基羰基，芳基C_1-6烷基羰基，杂芳基C_1-6烷基羰基，C_1-6烷氧基，C_3-7环烷基羰基，C_3-7环烷基(羟基)C_1-6烷基，芳基C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷基羰氧基C_1-6烷基，C_1-6烷氧羰基C_1-6烷氧基C_1-6烷基，羟基C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷氧羰基C_2-6烯基C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷氧羰基，C_1-6烷基羰氧基，氨基羰基，羟基C_1-6烷基，氨基C_1-6烷基，羟基羰基，羟基羰基C_1-6烷基和-(CH₂)_v-(C(＝0)_r)-(CHR¹⁰)_u-NR⁸R⁹；其中v是0，1，2，3，4，5或6，当v是0时代表一个直接键；r是0或1，当r是0时代表一个直接键；u是0，1，2，3，4，5或6，当u是0时代表一个直接键；R¹⁰是氢或C_1-6烷基；R⁸和R⁹各自独立地选自氢，C_1-12烷基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基磺酰基，芳基C_1-6烷基羰基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基羰基，-(CH₂)_k-NR¹¹R¹²，被选自羟基、羟基羰基、氰基，C_1-6烷氧羰基，C_1-6烷氧基、芳基或杂芳基的一个取代基取代的C_1-12烷基；或被选自羟基，C_1-6烷氧基，芳基，氨基，芳基C_1-6烷基，杂芳基或杂芳基C_1-6烷基的一个取代基取代的C_3-7环烷基；或者R⁸和R⁹与它们所连接的氮一起可以任选地形成一个吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或被选自C_1-6烷基、芳基C_1-6烷基、芳基C_1-6烷氧羰基、杂芳基C_1-6烷基、C_3-7环烷基和C_3-7环烷基C_1-6烷基的一个取代基取代的哌嗪基；其中k是0，1，2，3，4，5或6，当k是0时代表一个直接键；R¹¹和R¹²各自独立地选自氢，C_1-6烷基，芳基C_1-6烷氧羰基，C_3-7环烷基，被选自羟基，C_1-6烷氧基，芳基和杂芳基的一个取代基取代的C_1-12烷基；以及被选自羟基，C_1-6烷氧基，芳基，芳基C_1-6烷基，杂芳基和杂芳基C_1-6烷基的一个取代基取代的C_3-7环烷基；或者R¹¹和R¹²与它们所连接的氮一起，可以任选地形成一个吗啉基，哌嗪基或被C_1-6烷氧羰基取代的哌嗪基；芳基是苯基或萘基；各苯基或萘基可以任选地被各自独立地选自卤素、羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基、氨基、多卤代C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的1、2或3个取代基取代；和各苯基或萘基可以任选地被一个选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的二价基团取代；杂芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基；各吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可以任选地被独立选自卤素、羟基、C_1-6烷基、氨基、多卤代C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的1、2或3个取代基取代；和各吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可以任选地被选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的一个二价基团取代。