1,4-二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物及其作为MGLUR2受体正性变构调节剂的用途

摘要

本发明涉及新化合物，尤其是根据式(I)的新的吡啶酮衍生物，其中所有的基团在本申请和权利要求中进行了定义。本发明的化合物是代谢型受体-2亚型(“mGluR2”)的正性变构调节剂，其可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经病症和精神病症，以及其中涉及代谢型受体mGluR2亚型的疾病。具体地，这些疾病是选自焦虑、精神分裂症、偏头痛、抑郁和癫痫的中枢神经系统病症。本发明还涉及药物组合物和制备这些化合物与组合物的方法，以及这些化合物用于预防和治疗其中涉及mGluR2的这些疾病的用途。

主权项

1. 通式(I)的化合物、其可药用酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中，V1 选自共价键和二价的1～6个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链的烃基；M1 选自氢、环C3-7烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基羰基、六氢噻喃基和Het1；L 选自共价键、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2OCH2-、-S-、-NR7-、-NR7CH2-、-NR7环C3-7、-NR7CH2CH2-、-OCH2CH2N(R7)CH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2、-C≡C-、-C＝O-、和-C(R8)＝C(R9)-，其中每个R7彼此独立地选自氢和C1-3烷基，其中R8和R9彼此独立地选自氢、卤素和C1-3烷基；R2和R3 各自彼此独立地为氢、卤素或烷基；A 是Het2或苯基，其中每个基团任选地被n个基团R4所取代，其中n为等于0、1、2或3的整数；R4 选自卤素、氰基、羟基、氧代、甲酰基、乙酰基、羧基、硝基、硫代、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基烷氧基、多卤C1-3烷基、多卤C1-3烷氧基、多卤C1-3烷硫基、烷硫基、烷基磺酰基、Het3、Het3-烷基、Het3-氧基、Het3-氧烷基、Het3-烷氧基、Het3-氧烷氧基、Het3-羰基、Het3-羰基烷基、Het3-硫基、Het3-硫烷基、Het3-磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基烯基、芳基羰基烷基、芳基硫烷基、芳基磺酰基、-NRaRb、烷基-NRaRb、O-烷基-NRaRb、-C(＝O)-NRaRb、-C(＝O)-烷基-NRaRb和O-烷基-C(＝O)-NRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷氧基烷基、Het3、Het3-烷基、烷基磺酰基、烷基-NRcRd和C(＝O)烷基-NRcRd，其中Rc和Rd选自氢、烷基和烷基羰基；或者两个基团R4可结合形成二价基团-X1-C1-6-X2-，其中C1-6是1～6个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链烃基，且X1和X2各自独立地为C、O或NH；其中所述二价基团任选地被选自以下的一个或多个基团所取代：卤素、多卤C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基和乙酰基；Het1 选自四氢吡喃基和吡啶基，其中每个基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述各取代基彼此独立地选自卤素、C1-3烷基、多卤C1-3烷基、多卤C1-3烷氧基、氰基、羟基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基、乙酰基和C1-3烷氧基；Het2 选自哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、2，7-二氮杂-螺[3.5]-壬基、吡啶基、吡唑基、二氢吲哚基、1H-吲哚基、1H-吲唑基、苯并吗啉基、噻唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉基、1，2，3，4，4a，10a-六氢-苯并[5，6][1，4]二氧杂芑并[2，3-c]吡啶基、2，3，4，9-四氢-1H-茚并[2，1-c]-吡啶基、2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉基、1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]-呋喃并[2，3-c]吡啶基、1，2，3，4-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶基、[1，4]二氮杂环庚烷基、异噁唑基、茚满基和吲哚基；Het3 选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑基、四唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃-1，1-二氧化物、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、吗啉基、噁二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、硫代萘基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并[1，3]二噁烷基和喹唑啉基；其中每个基团任选地被1、2或3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-6烷基、多卤C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基、乙酰基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吗啉基、单(烷基)氨基和二(烷基)氨基、以及C1-3烷氧基；芳基 是萘基、苯基或联苯基，其中每个基团任选地被1、2或3个取代基所取代，所述各取代基彼此独立地选自卤素、C1-3烷基、多卤C1-3烷基、多卤C1-3烷氧基、氰基、羟基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基、乙酰基、乙氧基羰基和C1-3烷氧基；烷基 是具有1～6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，或者是具有3～7个碳原子的饱和环烃基，或者是4～12个碳原子的饱和烃基，其包含至少一个具有1～6个碳原子的饱和的直链或支链烃基和至少一个具有3～7个碳原子的饱和环烃基；其中每个碳原子可任选地被选自以下的一个或多个基团所取代：卤素、多卤C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基、乙酰基、氨基甲酰基、苯基和二价基团-OCH2CH2O-；和烯基 是另外含有一个或多个双键的烷基。