HIV-1蛋白酶抑制剂阿扎那韦的新的合成方法

摘要

本发明涉及一种HIV-1蛋白酶抑制剂阿扎那韦的新的合成方法，该方法采用汇聚型合成策略，在整个合成早期阶段引进结构单元甲氧羰基叔亮氨酰基作为N原子保护基，以氨基酮的非对映选择性还原作为新工艺的关键和最后反应步骤。该方法包括：式V化合物N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼与式VI化合物(S)-1-((S)-4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-2-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯经亲核取代反应生成式VII化合物，1-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(S)-2，5-双{[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]氨基}-4-羰基-6-苯基-2-氮杂己烷；式VII化合物通过还原反应生成阿扎那韦。本发明阐述的工艺路线步骤少，且反应条件易控制，操作简便，原料价廉易得，收率高，成本低，适合于大规模生产。

主权项

1、一种HIV-1蛋白酶抑制剂阿扎那韦的合成方法，其特征是，该方法包括：式V化合物N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼与式VI化合物(S)-1-((S)-4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-2-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯经亲核取代反应生成式VII化合物，1-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(S)-2，5-双{[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]氨基}-4-羰基-6-苯基-2-氮杂己烷；式VII化合物通过还原反应生成式VIII化合物阿扎那韦，即1-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(S)-2，5-双{[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]氨基}-4(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷；反应式如下：